靶向整合素αvβ3放射性核素标记分子探针优化策略的研究进展

恶性肿瘤的持续生长、侵袭、转移依赖于肿瘤血管生成(Angiogenesis)。整合素是细胞表面受体的主要家族,在多种肿瘤细胞表面和新生血管内皮细胞中有较高的表达,是参与调控肿瘤血管增生的重要因子之一,对肿瘤血管生成起着重要作用。含有RGD氨基酸序列(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列)的小分子多肽能够与整合素αvβ3特异性结合。因此利用放射性核素标记的RGD多肽在肿瘤的靶向显像和治疗中具有广阔的应用价值。目前RGD多肽分子探针的研究热点集中在探讨RGD探针的优化策略。本文就靶向整合素αvβ3放射性核素标记分子探针优化策略的研究进展作一综述。     

正电子核素标记奥曲肽类似物的研究进展

奥曲肽是一种人工合成的含有8个氨基酸的生长抑素类似物,与生长抑素受体(SSTR)能够高特异性地结合。肿瘤细胞组织上常有一些生长抑素受体的过度表达,因此,应用正电子核素标记的奥曲肽及其类似物作为肿瘤示踪剂,对生长抑素受体阳性肿瘤进行诊断与治疗具有潜在的重要的临床意义。本文就正电子核素标记的奥曲肽类似物的研究现状进行综述。     

~(68)Ga标记放射性药物的制备及应用研究进展

<正>电子发射计算机断层显像(positron emission tomography,PET)为核医学领域的显像方法之一,广泛应用于肿瘤研究,灵敏度高,分辨率佳。近年来,~(68)Ge/~(68)Ga发生器的开发促进了~(68)Ga标记的PET显像药物的研究和应用。~(68)Ga放射性药物主要应用于肿瘤显像,如生长抑素受体、人表皮生长因子受体、叶酸等受体分子的靶向显像;也可用于心肌灌注、肺灌注和通气、炎症和感染显像等。本文主要介绍~(68)Ga标记放射性药物相关的生产,标记涉及的受体及衍生物,以及显像研究等应用进展。     

125I-4-(N-苄基哌啶基)-4-碘代苯磺酰胺的体内σ受体亲和性能研究

经化学合成与放射性碘取代三丁基锡法制得^125I-4-(N-苄基哌啶基)-4-碘代苯磺酰胺，并观察了其在荷不同肿瘤细胞小鼠体内的分布，以探讨^125I-4-(N-苄基哌啶基)-4-碘代苯磺酰胺的体内σ受体亲和性能及应用于σ受体阳性肿瘤导向诊断与导向治疗的可能性。结果显示：^125I-4-(N-苄基哌啶基)-4-碘代苯磺酰胺在表达σ受体的脏器——肝脏、脾脏、心脏、肺脏、肾脏、小肠以及小鼠肝癌H22与乳腺癌EAC中具有高的摄取；σ受体配体氟哌啶醇可抑制标记配体在心脏、肺脏和脾脏中的摄取，但在肿瘤EAC中的摄取未受抑制。肿瘤与脑和肌肉有较高的T／NT值，肿瘤与肌肉的T／NT值在注射后2h最高，可达6．98。     

~(123)Ⅰ和~(99)Tc~m标记的吲哚类σ_2受体放射性示踪剂的设计、稳定化合物的合成及体外生物评价

设计了123Ⅰ和99Tcm标记的吲哚类σ2受体肿瘤放射性示踪剂,合成了其稳定化合物(Indole-Ⅰ和Indole-MAMA-Re)和标记前体(Indole-MAMA)。体外受体结合分析结果表明,化合物Indole-Ⅰ对σ1和σ2受体的抑制常数Ki值分别为(0.574±0.355)μmol/L和(0.162±0.030)μmol/L(n=3),Indole-MAMA-Re对σ1和σ2受体的抑制常数Ki值分别为(3.75±2.22)μmol/L和(7.83±4.87)μmol/L(n=3)。成功制备了99Tcm-Indole-MAMA,纯化后经高效液相色谱法(HPLC)分析其放化纯大于90%。今后可在本文化合物的基础上通过结构优化,设计合成对σ2受体具有高亲和力和选择性的吲哚类SPECT肿瘤显像剂。     

n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA的制备和初步生物学评价

肿瘤细胞组织上常有一些生长抑素受体的过度表达,奥曲肽及其衍生物与生长抑素受体(SSTR)能够高特异性地结合,因此,应用18F标记的奥曲肽及其衍生物作为肿瘤示踪剂,可对生长抑素受体阳性肿瘤进行诊断和疗效评价。为开发一种能够高效快速合成的18F标记奥曲肽衍生物,用Al 18 F复合物和偶联了双功能螯合剂NOTA的糖基化奥曲肽衍生物n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA通过螯合反应制备了n-Gluc-Lys([Al 18 F]NOTA)-TOCA,放化反应合成时间为25～30min,标记率为69%,最终产品经HLB柱纯化后放化纯大于95%。标记物在体外稳定,水溶性高(lg P=-4.20±0.09(n=3))。正常鼠体内分布实验显示:标记物通过肾代谢;在肝中摄取很低,在生长抑素受体高表达的胰腺中有高摄取,血液和肌肉本底低。骨中的摄取低,说明标记物在体内无脱18F或Al 18F的现象。本工作为进一步研究Al 18F复合物标记的奥曲肽衍生物作为生长抑素受体阳性肿瘤显像剂提供了实验依据。     

123I和99Tcm标记的吲哚类σ2受体放射性示踪剂的设计、稳定化合物的合成及体外生物评价

设计了~(123)I和~(99)Tc~m标记的吲哚类σ_2受体肿瘤放射性示踪剂,合成了其稳定化合物 (Indole-I和Indole-MAMA-Re) 和标记前体(Indole-MAMA).体外受体结合分析结果表明,化合物Indole-I对σ1和σ_2受体的抑制常数K_i值分别为(0.574±0.355) μmol/L和(0.162±0.030) μmol/L(n=3),Indole-MAMA-Re对σ1和σ_2受体的抑制常数K_i值分别为(3.75±2.22) μmol/L和(7.83±4.87) μmol/L(n=3).成功制备了~(99)Tc~m-Indole-MAMA,纯化后经高效液相色谱法(HPLC)分析其放化纯大于90%.今后可在本文化合物的基础上通过结构优化,设计合成对σ_2受体具有高亲和力和选择性的吲哚类SPECT肿瘤显像剂.     

c-Gluc-Lys(［Fe18F］NOTA)-TOCA的制备及初步生物学评价

生长抑素类似物与肿瘤细胞上的生长抑素受体（SSTR）能够特异性地结合。因此,用¹⁸F标记的生长抑素类似物可作为肿瘤示踪剂对生长抑素受体阳性肿瘤进行诊断、分期和疗效评价。为开发一种可用于生长抑素受体阳性肿瘤诊断、能够高效快速合成的¹⁸F标记生长抑素类似物,本文用Fe¹⁸F复合物和偶联了双功能螯合剂1,4,7-三氮环壬烷-1,4,7-三乙酸（NOTA）的糖基化生长抑素类似物c-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA通过螯合反应制备了c-Gluc-Lys(［Fe¹⁸F］NOTA)-TOCA,放化反应合成时间为25～30 min,标记率为40%,最终产品经HLB柱纯化后放化纯大于95%。标记物亲水性良好（lg P＝-4.18±0.15）,但体外稳定性差。正常鼠体内分布实验表明：标记物主要通过肾代谢,肝中摄取很低,在生长抑素受体高表达的胰腺中有高摄取,血液和肌肉本底低,骨中摄取高。本工作为进一步研究¹⁸F金属复合物标记的生长抑素类似物作为生长抑素受体阳性肿瘤显像剂提供了实验依据。     

3-羟基-4-吡啶酮衍生物的合成

目前,受体显像和靶向治疗已成为核医学的研究热点,它们对于肿瘤和其它重大疾病的诊治具有重要意义。在用于受体显像和靶向治疗的放射性药物中,金属放射性药物居多。这些金属放射性药物由合适的金属放射性核素、双功能螯合剂和靶向性分子组成。     

99Tcm标记的新型糖基化生长抑素生物学评价

以天然生长抑素(Somatostatin,SMS)、葡聚糖-10(Dextran10,Dx10)及双功能螯合剂硫代乙酰基-巯基乙酰-二甘氨酰-赖氨酸(MAG2Lys)为原料,合成了新型生长抑素配体化合物SMS-Dx10-MAG2Lys,并对其进行了99Tcm标记;以125I-奥曲肽(125I-Tyr3-Octreotide)为放射配基,进行受体竞争结合实验,测定SMS-Dx10-MAG2Lys的IC50值;并用99Tcm-MAG2Lys-Dx10-SMS进行正常SD大鼠体内分布、血浆清除以及肿瘤模型动物显像实验。结果表明:配体化合物SMS-Dx10-MAG2Lys保持了对生长抑素2型受体高亲和力,其IC50与SMS相近;99Tcm-MAG2Lys-Dx10-SMS在正常大鼠体内血浆半减期为2.4h,主要浓聚于肝、脾脏并经肾排泄,与葡聚糖的代谢途径基本一致;荷胰腺癌裸鼠显像表明,注射后4h,肿瘤组织具有明显的放射性摄取。以上结果表明,99Tcm-MAG2Lys-Dx10-SMS有望成为一种新型生长抑素受体阳性肿瘤显像剂。     

靶向叶酸受体的正电子分子探针研究进展

叶酸能与多种肿瘤细胞膜表面的叶酸受体（FR）特异性结合,通过FR介导的内吞作用进入细胞,为放射性核素选择性载带提供良好的途径。基于受体和配体间的高度亲和性,可将多种放射性核素与叶酸分子及其衍生物偶联,制备核医学显像探针。本文主要对非金属正电子核素（¹⁸F、¹²⁴I）和金属正电子核素（⁶⁸Ga、⁴⁴Sc、¹⁵²Tb）标记的叶酸及其衍生物PET显像探针与炎症PET显像探针进行综述,并展望其临床前景。     

~(99m)Tc标记生长抑素类似物KE108的制备及生物学评价

为了探讨生长抑素类似物~(99m)Tc-HYNIC-KE108用于生长抑素受体阳性肿瘤显像的可行性,本研究设计合成了新型的生长抑素类似物HYNIC-KE108,并进行~(99m)Tc标记,优化标记条件,测定标记物的脂水分配系数和体外稳定性,研究其在正常小鼠及荷瘤鼠体内的生物分布。在优化条件下,~(99m)TcHYNIC-KE108的标记率90%,经Waters Oasis HLB小柱纯化后,放化纯度98%,标记物的脂水分配系数logP为0.43±0.02(n=3),体外稳定性良好。标记物在正常小鼠体内血液清除快,主要通过肾脏代谢,在胃、肺和肝脏中放射性摄取相对较高。荷瘤鼠体内分布结果表明,标记物注入体内4h时在肿瘤中的放射性摄取为(1.14±0.91)%ID·g-1,肿瘤与血、肌肉、心脏的放射性摄取比(T/NT)为1.78、8.14、3.35。本工作为进一步研究~(99m)Tc标记的KE108作为生长抑素受体阳性肿瘤显像剂提供了实验依据。     

叶酸受体PET显像剂18F-叶酸对氟苯乙酮酯的合成

在冷试验确定最佳反应条件、鉴定反应产物的基础上,对硝基苯乙酮采用亲核法进行18F标记,经溴代、酯化将标记物与叶酸偶联,生成18F-叶酸对氟苯乙酮酯,实现叶酸的18F标记.18F-叶酸对氟苯乙酮酯与叶酸结合蛋白的结合特性及在荷瘤裸鼠体内的分布结果显示:18F-叶酸对氟苯乙酮酯能够与叶酸的结合蛋白β-乳球蛋白特异性结合,在荷瘤裸鼠的肿瘤组织有聚集现象.表明合成的18F-叶酸对氟苯乙酮酯标记率高、稳定性好,且由于不直接对叶酸分子进行氟标记,避免了高温对结构的破坏.合成的衍生物能够与β-乳球蛋白特异结合.通过肿瘤表面过度表达的叶酸受体介导,浓集于肿瘤组织,用于肿瘤的PET显像.     

放射性核素标记胃泌素及其类似物在肿瘤显像和治疗中的研究进展

胃泌素是一种脑肠肽,在中枢神经系统中可以作为神经递质,在外周组织中尤其是胃肠道可以看作是激素。胃泌素的功能是通过与细胞胆囊收缩素-B/胃泌素受体相互作用实现的。在核医学靶向诊断和治疗中已将胆囊收缩素-B/胃泌素受体作为靶组织来研究。胆囊收缩素-B/胃泌素受体可以在甲状腺髓样癌、小细胞肺癌、卵巢癌和胃肠内分泌肿瘤等胃泌素受体阳性的肿瘤中过度表达。放射性核素标记的胃泌素可以与多种肿瘤组织的胃泌素受体特异性地结合,可诊断和治疗胃泌素受体阳性肿瘤。本文对胃泌素及类似物在肿瘤的显像和治疗的应用进行了综述。     

肿瘤核素诊治现状与进展

对近年来肿瘤核素诊治现状及进展进行了论述，着重介绍了放射性核素非特异性亲肿瘤显像，肿瘤代谢显像、乏氧显像、多耐药显像，肿瘤前哨淋巴结显像和肿瘤放射免疫显像与放射免疫治疗、肿瘤受体显像与受体介导靶向治疗、基因表达显像与基因治疗及肿瘤分子显像探针等应用研究的进展。     

99Tcm标记的新型糖基化生长抑素体内外生物学评价

以天然生长抑素(Somatostatin，SMS)、葡聚糖-10(Dextran10，Dx10)及双功能螯合剂硫代乙酰基-巯基乙酰-二甘氨酰-赖氨酸（MAG2Lys）为原料，合成新型生长抑素配体化合物SMS-Dx10-MAG2Lys并进行99mTc标记；以125I-奥曲肽（125I-Tyr3-Octreotide）为放射配基，进行受体竞争结合实验，测定SMS-Dx10-MAG2Lys的IC50值；并用99mTc-MAG2Lys-Dx10-SMS进行正常SD大鼠体内分布、血浆清除以及肿瘤模型动物显像实验。结果表明：配体化合物SMS-Dx10-MAG2Lys保持了对生长抑素2型受体高亲和力；其IC50值与SMS相近； 99mTc-MAG2Lys-Dx10-SMS在正常大鼠体内血浆半衰期为2.4 h，主要浓聚肝、脾脏并经肾排泄，与葡聚糖的代谢途径基本一致，荷胰腺癌裸鼠显像表明，注射后4 h，肿瘤组织具有明显的放射性摄取，99mTc-MAG2L-Dx10-SMS有望成为一种新型生长抑素受体阳性肿瘤显像剂。     

乳腺癌HER2的PET显像临床研究进展

乳腺癌是全世界女性发病率最高的癌症，患者中人表皮生长因子受体-2（HER2）的过表达与预后不良相关。HER2阳性乳腺癌首选曲妥珠单抗靶向治疗，曲妥珠单抗与化疗同步或序贯给药可以显著提高生存率。小于30%的HER2阳性乳腺癌患者对一线曲妥珠单抗治疗有效果，且大部分有效果患者最终会对曲妥珠单抗产生耐药性。HER2的高表达可能预测曲妥珠单抗的疗效，所以靶向治疗的成功取决于对HER2表达的准确评估。目前常规用穿刺活检获取病理组织评估HER2状态，但穿刺活检有创，不适于反复操作。此外肿瘤组织具有异质性，活检不一定能反映远处转移灶的HER2状态。与活检不同，使用靶向HER2探针的正电子发射断层扫描显像(PET)能无创、实时地评估全身HER2状态，有助于医师选择有效疗法并提供替代治疗方案。靶向HER2的抗体和小分子已用不同的放射性核素标记，用于临床前及临床PET显像研究。本文主要介绍靶向乳腺癌HER2 PET显像临床研究的最新进展，有助于医师了解分子影像在乳腺癌HER2诊疗研究中的临床结果，推进HER2 PET技术的临床转化。     

糖基化生长抑素99Tcm标记及生物学评价

以天然生长抑素(Somatostatin，SMS)、葡聚糖-10(Dextran¹⁰，Dx¹⁰)及巯基乙胺（Cysteamine）为原料，合成糖基化生长抑素配体化合物SMS-Dx¹⁰-Cysteamine；以¹²⁵I-奥曲肽（¹²⁵I-Tyr₃-Octreotide）为放射性配基，进行受体竞争结合实验，测定SMS-Dx¹⁰-Cysteamine的IC₅₀值；利用葡庚糖转换络合进行SMS-Dx¹⁰-Cysteamine 的⁹⁹Tc^m标记，重点探讨⁹⁹Tc^m标记条件及标记物体外稳定性；并用⁹⁹Tc^m-Cysteamine-Dx¹⁰-SMS进行正常SD大鼠体内分布、血浆清除及肿瘤模型动物显像实验。结果表明：配体化合物SMS-Dx¹⁰-Cysteamine保持了对生长抑素2型受体高亲和力，其IC₅₀值与SMS相近；在最佳标记条件：0.3 g/L SnCl₂，5 g/L SMS-Dx¹⁰-Cysteamine，标记介质pH=6.0，室温下反应30 min，⁹⁹Tc^m-Cysteamine-Dx¹⁰-SMS标记率约为85%，经分离纯化后，其放射化学纯度大于99%，标记物体外稳定；⁹⁹Tc^m-Cysteamine-Dx¹⁰-SMS在正常大鼠体内血浆半衰期为2.38 h，主要浓聚于肝、脾脏并经肾排泄；荷胰腺癌裸鼠显像表明，注射后6 h，肿瘤组织具有明显的放射性摄取，⁹⁹Tc^m-Cysteamine-Dx¹⁰-SMS有望成为一种生长抑素受体阳性肿瘤显像剂。