去氢表雄酮的合成研究

4-雄烯-二酮经过3位烯酯化、乙二醇保护17位羰基,硼氢化钾还原和盐酸水解得到甾体激素类药物关键中间体去氢表雄酮,重量总收率高于70%。     

依西美坦的制备方法

以1,4-雄烯二酮为原料制备雄二烯酮肟,然后经Mannich反应制得中间体17-肟基-6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3-酮,最后中间体在酸催化下水解得到依西美坦。     

3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟衍生物的合成

4-氮杂类甾体化合物是一类比较重要的治疗良性前列腺增生、男性秃顶、女性多毛等症状的5α-还原酶抑制剂.以4-雄烯二酮为起始原料,经过氧化开环、氨解闭环、肟化、取代等4步反应,合成了3个新的3-羰基-4-氮杂-5-雄甾烯-17-肟衍生物7、8和9,并用质谱、1H NMR、13C NMR等测试手段对目标化合物的结构进行了表征.     

5α-孕甾-18-羧酸-γ-内酯衍生物的合成及抗肿瘤活性

以3α-羟基-5α-孕甾-20-酮为原料,经羰基还原、甲基卤化、分子内环合、羟基保护、氧化加成、水解6步反应得到3α,20,20-三羟基-5α-孕甾-18-羧酸-γ-内酯衍生物。目标化合物及中间体经~1HNMR、~(13)CNMR、IR以及HR-MS表征。通过细胞增殖抑制实验(MTT法)测定3个代表性化合物对人肺癌细胞(A549)、人卵巢癌细胞(SKOV3)、人胃癌细胞(MKN45)和高转移性人乳腺癌细胞(MDA-MB-435)的体外抑制活性。3α,20,20-三羟基-5α-孕甾-18-羧酸-γ-内酯对这些肿瘤细胞的抑制活性最好,其IC_(50)值分别为23.5(A549)、3.8(SKOV3)、13.1(MKN45)、8.6 (MDA-MB-435)μmol/L。     

旋光性N-Boc-氮杂环丁烷-2-羧酸的规模化合成

以γ-丁内酯为原料,经溴代、酯化、环化、拆分、氢化、保护、水解等反应,合成了旋光性N-Boc-氮杂环丁烷-2-羧酸,总收率达到43%,中间体和目标化合物的结构均经~1 H NMR,~(13) C NMR,HRMS确证。     

2-羧基环酮缩乙二醇的合成

对甲苯磺酸为催化剂,2-甲氧羰基环酮(2-甲氧羰基环戊酮、2-甲氧羰基环己酮)和乙二醇为原料反应得到2-甲氧羰基环酮缩乙二醇,再经过碱性条件下酯水解得到目标化合物2-羧基环酮缩乙二醇,其结构经~1H NMR、~(13)C NMR和GC-MS表证。并以2-甲氧羰基环戊酮和乙二醇的反应为模型反应,考察了影响缩酮产物收率的因素。确定最佳缩酮合成条件为:n(乙二醇)∶n(2-甲氧羰基环戊酮)=2∶1;催化剂对甲苯磺酸用量n(TsOH)∶n(2-甲氧羰基环戊酮)=0.05∶1;溶剂为甲苯;反应时间为16 h;反应温度为110℃。在最佳反应条件下,化合物2-甲氧羰基环戊酮缩乙二醇收率为59.5%,化合物2-甲氧羰基环己酮缩乙二醇收率为73.1%。     

《药物合成反应》课程中关于羰基选择性保护的综合性实验开发

基于科研的实验项目开发,设计利用酸催化的乙二醇选择性保护雄烯二酮羰基的综合性实验。以雄烯二酮为原料,采用Ts OH为催化剂,合成得到3,17-双缩酮和3-酮-17-缩酮产物,并进一步酸解双缩酮得到3-缩酮-17-酮产物。合成产物经核磁共振谱分析,实现了选择性保护。该实验设计有利于加深学生对有机合成官能团保护、反应选择性以及波谱解析等知识的理解和应用,有益于提高其综合实验能力。     

N-(6-氯-4-甲硫基-1-羰基异色烷-5-基)-三氟乙酰胺的合成

对一种吲哚化合物的关键中间体———N-(6-氯-4-甲硫基-1-羰基异色烷-5-基)-三氟乙酰胺的合成进行了研究。以2-氯乙醇为原料,经甲硫醇钠的亲核取代和特戊酰氯的酯化反应,生成2-(甲硫基)乙基特戊酸酯,产率92.2%。以3-氨基-4-氯苯甲酸为原料,经酯化反应生成3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯,产率80.0%。所得中间体2-(甲硫基)乙基特戊酸酯低温下经磺酰氯氧化,与中间体3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯反应,所得产物经重排、水解和酰化反应得到目标化合物,总产率25.8%。     

3β-乙酰氧基-17,17-亚乙二氧基-5-雄甾烯-7-酮的合成

以去氢表雄酮(DHEA)为原料,经过3位羟基乙酰化、17位羰基亚乙二氧基化和烯丙位氧化合成了3β-乙酰氧基-17,17-亚乙二氧基-5-雄甾烯-7-酮,目标化合物和中间体的结构经IR1、HNMR和MS确证。考察了不同氧化剂、反应温度、反应时间对产品收率的影响。确定了最佳反应条件:以n(PDC)∶n(t-BuOOH)∶n(3β-乙酰氧基-17,17-亚乙二氧基-5-雄甾烯)=4∶4∶1,反应温度25℃,反应时间8 h,总收率达57.9%。该路线反应条件温和、操作简单且产率高。     

16α-甲基甾体化合物的合成

分别以4,9-二烯雄甾-3,17-二酮(4-AD)、9α-羟基-4-雄烯二酮(9α-OH-4-AD)为原料,通过保护反应、亲核取代反应和水解反应,合成了16α-甲基甾体化合物,并利用核磁波谱和红外光谱对其结构进行表征。采用的方法步骤短,收率高,基本避免了构型异构体的产生,副反应少,降低了成本。     

5α-雄甾-2-烯-17-酮的合成工艺研究

以表雄酮为原料,采用固体酸催化剂,一步脱水合成肌肉松弛药的中间体5α-雄甾-2-烯-17-酮。通过对反应温度、催化剂和表雄酮的配比及催化剂的酸度进行优化,得出优化工艺条件:反应温度105℃,m(催化剂)∶m(表雄酮)=5∶1,催化剂酸度为4.5%,反应时间2 h,收率87.1%。     

奥司米韦中间体的合成工艺研究

以(-)-莽草酸为原料,经酯化、丙酮保护、甲磺酰化后,缩酮交换、还原开环、环氧化得到流感病毒神经氨酸酶抑制剂奥司米韦(Oseltamivir)的重要中间体(3R,4R,5S)-4,5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯,总收率46.4%。化合物的结构经IR、1HNMR、MS确证。该路线原料价廉易得、反应条件温和、危险性小、收率较高,适合于工业化生产。     

3-羰基-雄甾-4-烯-17β-酸的合成

以脱氢异雄酮(DHEA)为原料,经过Wittig反应、硼氢化-氧化反应、Oppenauer反应和Jone's氧化反应合成了重要甾体中间体3-羰基-雄甾4-烯-17β-酸,总收率达23.0%,并采用核磁、质谱和红外表征了产物结构.     

紧急避孕药醋酸乌利司他的合成

醋酸乌利司他的合成使用3-缩酮(2)为原料,经过炔化、酯化重排、加成、水解、缩酮化、环氧化、格氏、水解、酯化9步反应制得,总收率为11.23%。工艺使用常规的化学试剂,温和的反应条件,重结晶方式进行纯化,适合于工业化生产。在制备中间体(9)的过程中,不可避免的生成较多的耦合杂质(10%~15%)。利用酸碱精制原理进行耦合杂质的分离,效果良好,收率明显提高。     

5-氯-2-戊酮的合成工艺改进

以乙酰丙酸乙酯为原料,经与乙二醇成缩酮保护羰基后,再以硼氢化钠还原得中间体醇(2),最后用盐酸脱除羰基缩酮保护基,同时将醇羟基氯代制得目标产物5-氯-2-戊酮。优化了5-氯-2-戊酮的合成工艺,总收率为67%(以乙酰丙酸乙酯计),产品纯度达98.7%,改进后的工艺具有原料来源方便,操作简单,适合工业化生产等优势。     

2-溴-1,4,5-三甲氧基萘的简便合成

目标化合物是合成具有抗癌、抗菌作用化合物的中间体,将通过简单易行的方法合成。以1,5-二羟基萘(Ⅰ)为起始原料,通过与乙酸酐进行酰化反应,得到1,5-二乙酰氧基萘(Ⅱ),再与N-溴代丁二酰亚胺、乙酸进行溴代、氧化反应得到2-溴-5-乙酰氧基-1,4-萘醌(Ⅲ),最后化合物Ⅲ与连二硫酸钠、氢氧化钾和硫酸二甲酯进行还原、水解和甲基化的"一步法"反应得到目标化合物,3步反应总产率为62%,中间体及目标化合物的结构均经IR、~1HNMR、~(13)CNMR和HRMS表征。     

氟维司群中间体的合成研究

以6-酮基雌二醇二乙酯为原料,经过取代、还原、缩合、水解4步反应,合成了氟维司群的一个关键中间体(7a,17b)-7-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫]壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇的一种改进制备方法。该方法反应步骤短、条件温和、原料易得,适合工业化生产。     

5α-雄甾-2-烯-17-酮的合成

以吸附对甲苯磺酸的硅胶作为催化剂,用表雄酮为原料合成肌肉松弛药的中间体5α-雄甾-2-烯-17-酮。采用质量比m(硅胶)∶m(对甲苯磺酸)为100∶7吸附后,甲苯中回流6 h。甲醇重结晶,以92.3%的高产率得到纯度为98.9%的5α-雄甾-2-烯-17-酮。同时讨论了影响反应的因素。     

1,6-二羟基-2-萘甲酸的合成研究

标题化合物是合成新型内分泌治疗剂的重要中间体,而其合成方法未见文献报道。以6-甲氧基-1-萘满酮为起始原料,经取代、氧化和水解3步反应得到目标产物,其结构经MS、~1HNMR、~(13)CNMR和IR确证。该路线原料廉价易得、操作简单、后处理方便,总收率达69.5%,适合工业化生产。     

Cyclaniliprole的合成与杀虫活性

以邻硝基苯甲酸为起始原料,经酯化、还原、氯化、溴化、水解、酰化以及缩合反应制得关键中间体2-氨基-3-溴-5-氯-N-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺,该中间体进一步与3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰氯反应合成cyclaniliprole。目标化合物结构经MS和~1H NMR确证。杀虫活性测试结果表明,cyclaniliprole对小菜蛾及黏虫具有优异的杀虫活性,在10 mg/L质量浓度下对小菜蛾和黏虫的防效分别为88.2%和100%。