蒎烷基噻唑腙类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

以诺蒎酮为原料,经过加成、缩合、环化等反应,合成出蒎烷基噻唑腙衍生物4a～4n,采用FTIR、1HNMR、13CNMR和HRMS对化合物的结构进行了表征。考察了化合物4a～4n对人肝癌细胞(HepG2)、人多发性骨髓瘤细胞(RPMI-8226)、人肺癌细胞(A549)和乳腺癌细胞(MDA-MB-231)的抗肿瘤活性。实验结果表明,化合物4a的抗肿瘤活性最强,其对Hep G2、8226、A549和231细胞的IC50分别低至5.8、8.8、7.1和10.6μmol/L;化合物4c的抗肿瘤活性也较强,其IC50分别为8.9、8.7、7.3和9.7μmol/L。细胞凋亡和周期实验数据显示,当化合物4a浓度从0增加到40μmol/L时,A549细胞的总凋亡率从6.55%增加到47.20%,G2/M期的细胞数量从13.50%上升至51.72%。以上结果表明,化合物4a能够诱导A549细胞凋亡,并将细胞有丝分裂周期阻滞在G2/M期。     

2-溴-4’-羟基查尔酮-苯磺酸酯衍生物的合成及抗肿瘤活性

基于药效团拼合原理设计并合成23个未见文献报道的 (E)-4-[3-(2-溴苯基)丙烯酰基]苯基-取代苯磺酸酯衍生物（产率：60.9-80.3%）,通过1HNMR、MS、13CNMR确证了产物结构,采用MTT法以5-氟尿嘧啶和伊马替尼为阳性对照药,以人宫颈癌Hela细胞、人肺癌A549细胞和人慢性粒细胞白血病K562细胞为测试细胞株评价了目标化合物的体外抗肿瘤活性。目标化合物Ⅴp表现出最强的A549细胞增殖抑制活性(半抑制浓度IC50 = 7.53 μmol/L),优于阳性对照药5-氟尿嘧啶(IC50 = 8.1 μmol/L),目标化合物Ⅴt表现出最强的K562细胞增殖抑制活性(IC50 = 4.47 μmol/L),目标化合物Ⅴd表现出最强的Hela细胞增殖抑制活性（IC50 = 4.53 μmol/L）,比阳性对照药5-氟尿嘧啶(IC50 = 13.5 μmol/L)强约3倍。目标化合物Ⅴd对A549细胞（IC50 = 8.0 μmol/L）和K562细胞（IC50 = 7.81 μmol/L）也表现出强的增殖抑制活性,值得进一步深入研究。     

苯乙烯喹啉衍生物的合成及抗癌活性

以取代的苯胺和反式丁烯醛为原料,在盐酸中反应得到4个2-甲基喹啉衍生物,所得产物再与芳香醛在冰醋酸中回流反应合成了10个苯乙烯喹啉衍生物,收率为64%~78%。所得化合物的结构经1HNMR、MS、IR表征确认,并采用MTT法进行初步体外抗肿瘤活性筛选。结果表明,化合物Ⅱc对A 549和HCT 116细胞均有较高的抑制活性,IC50值分别为9.77和9.66μmol/L,化合物Ⅱd对HCT 116细胞有较高的抑制活性,IC50值为9.80μmol/L。     

Nutlins类似物NL32对非小细胞肺癌A549细胞增殖及凋亡的影响

目的探讨新型小分子Nutlins结构类似物NL32在体外对非小细胞肺癌A549细胞增殖及凋亡的影响。方法采用MTT法检测不同浓度NL32(100、33、11、3.7、1.2、0.4、0.14μmol/L)对A549细胞增殖的影响,并计算其半数致死浓度(IC50);流式细胞术检测NL32对A549细胞凋亡及细胞周期的影响;Western blot法检测NL32对A549细胞p53蛋白及其下游蛋白p21表达的影响。结果不同浓度的NL32对A549细胞的增殖均有一定的抑制作用,且呈剂量依赖性,其对A549细胞的IC50为15.9μmol/L;NL32可诱导A549细胞凋亡,并将细胞周期阻滞在G2期,且呈剂量依赖性;NL32能上调A549细胞p53和p21蛋白的表达。结论 NL32能有效地以浓度依赖的方式抑制A549细胞增殖,诱导细胞凋亡,引起细胞发生G2期周期阻滞,NL32上调p53和p21蛋白的表达可能是其引发A549细胞周期阻滞和凋亡的原因之一。     

膦酸酯糖苷衍生物的合成与抗肿瘤活性

以α-羟基膦酸酯和溴代单糖为中间体,碱性离子液体[Bmim]OH为催化剂,微波辅助,以79.6%-84.1%的收率合成了系列膦酸酯糖苷化合物（Ⅲa-Ⅲf）,经IR, 1HNMR, 13CNMR确认了产物结构。采用溴化噻唑蓝四氮唑 (MTT) 法进行了体外抗肿瘤活性测试。结果表明：该类化合物对人胃癌细胞 (SGC-7901)和人肺癌细胞 (A-549)有增殖抑制作用,其中,含葡萄糖基片段的目标物Ⅲa、Ⅲb对SGC-7901有较优的增殖抑制作用,IC50分别为12.9±0.9μmol/L、14.3±1.1μmol/L;含半乳糖基片段的目标物Ⅲc、Ⅲd对A-549有较显著活性,IC50分别为15.9±0.9μmol/L、14.2±1.3μmol/L。     

Synthesis and antitumor activity of N

摘要：以STX-0119为先导化合物基于生物电子等排原理设计并合成25个N"-苯亚甲基-2-(3-吡啶基)喹啉-4-酰肼衍生物（产率：20.4-42.6%），通过1H NMR、MS、13C NMR确证了产物结构，采用MTT和台盼蓝法以以人乳腺癌MCF-7细胞、人肺癌A549细胞、人慢性粒细胞白血病K562细胞、人急性B淋巴细胞白血病RS4:11细胞为测试细胞株评价了目标化合物的体外抗肿瘤活性。目标化合物Ⅶr表现出最强的抗A549细胞增殖活性（IC50 = 7.42 ± 0.83 μmol/L），目标化合物Ⅶq表现出最强的抗RS4:11细胞增殖活性（IC50 = 2.4 ± 0.17 μmol/L）目标化合物Ⅶl不仅表现出最强的抗MCF-7细胞增殖活性（IC50 = 4.91 ± 0.33 μmol/L），而且也表现出最强抗K562细胞增殖活性（IC50 = 1.24 ± 0.19 μmol/L），分子对接结果显示其发挥抗肿瘤的作用可能与STAT3通路有关，值得进一步深入研究。 关键词：喹啉；酰肼；合成；抗肿瘤；生物电子等排     

雌酚酮-17-(靛红取代)腙衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

为寻找高效的潜在抗肿瘤药物,设计合成系列雌酚酮衍生物并测定其抗肿瘤活性。以雌酚酮为原料,合成7个雌酚酮-17-(靛红取代)腙衍生物。所有合成化合物都通过MS、~1HNMR和~(13)CNMR结构表征。另外,分别选用人肝癌细胞(HepG2)、人宫颈癌细胞(Hela)和人肺癌细胞(A549)对化合物的抗增殖活性进行评价。结果表明,雌酚酮-17-(5-溴靛红)腙对HepG2细胞和Hela细胞具有显著抑制活性,IC_(50)值分别为9. 46μmol/L和7. 30μmol/L。可进一步拓展取代底物,更深入地探索该类化合物的构效关系。     

苯乙烯喹啉衍生物的合成及抗癌活性研究

以取代的苯胺和反式丁烯醛为原料,在盐酸中反应得到4个2 -甲基喹啉衍生物,所得产物再与芳香醛在冰醋酸中回流反应合成了10个苯乙烯喹啉衍生物,收率为64% ~ 78%。所得化合物的结构经1HNMR、MS、IR表征确认,并采用MTT法进行初步体外抗肿瘤活性筛选。结果表明,化合物Ⅱc对A 549和HCT 116细胞均有较高的抑制活性,IC50值分别为9.77和9.66 μmol/L,化合物Ⅱd对HCT 116细胞有较高的抑制活性,IC50值为9.80 μmol/L。     

20(S)-原人参二醇抑制小细胞肺癌A549细胞增殖的研究

采用台盼蓝和MTT法测定20（S）-原人参二醇（Ppd）对肺癌A549细胞增殖的抑制作用,Hochest 33258染色和DNA Ladder方法观察Ppd对小细胞肺癌A549细胞凋亡及周期的影响。结果表明,Ppd对肺癌A549细胞具有明显的抑制作用并有剂量时间依赖关系,可明显降低肺癌A549细胞的存活率和活性（IC50为20.7μmol/L）;染色后肺癌A549细胞核出现典型的凋亡形态学变化,与DNA Ladder电泳条带弥散情况一致。因此,Ppd对肺癌A549细胞的增殖有明显的抑制作用。     

芳香烷胺类化合物的合成及体外抗肿瘤活性

以二苯乙酸和4,4-二(4-氟苯)氯丁烷为原料,经过一系列偶联反应得到系列芳香烷胺类化合物(Ⅰ~Ⅶ),化合物的结构经~1HNMR,~(13)CNMR,MS确证。以化合物Ⅰ为例,对催化剂种类和用量,以及反应温度进行了优化。最佳合成条件为:4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,n(DMAP)∶n[(S)-1-苯乙胺(3a)]=2∶1,反应温度为室温,在此条件下,化合物Ⅰ的收率为86.8%。采用MTT法选用人类前列腺癌细胞(DU145、PC3),乳腺癌细胞(MCF-7、MDB-MB-231、MDB-MB-453)和正常上皮细胞株(926)进行体外抗肿瘤活性测试。体外生物活性评价结果显示,化合物Ⅲ和Ⅳ具有良好的抗肿瘤生物活性,其中,化合物Ⅲ对MDB-MB-231,化合物Ⅳ对MDB-MB-453的抗肿瘤活性最佳[IC_(50)(半抑制浓度)分别为17.38,19.07μmol/L],但二者对正常上皮细胞杀伤效力较大(IC_(50)分别为19.20,26.37μmol/L)。化合物Ⅶ有一定的抗乳腺癌作用(对MCF-7、MDB-MB-231、MDB-MB-453的IC_(50)分别为52.03,49.74,30.09μmol/L),且对正常上皮细胞的IC_(50)50μmol/L。     

含膦酸酯的L-苯丙氨酸二肽衍生物合成与抗肿瘤作用

为了寻找抗肿瘤活性化合物，设计合成了9个含膦酸酯结构的L-苯丙氨酸二肽衍生物，经1H NMR 、13C NMR 和MS对合成的产物进行了结构确认。采用溴化噻唑蓝四氮唑 (MTT) 法对目标化合物进行了体外抗肿瘤活性测试。结果表明：部分目标物对所测肿瘤细胞有增殖抑制作用，呈现潜在的抗肿瘤活性。尤以Ⅲi最为突出，对人肺癌细胞(A549)和人食管癌细胞(EC-109)均有显著抑制作用，IC50分别为6.8±0.9 μ mol/L、7.0±1.2 μ mol/L，与对照药cisplatin接近。     

新型鬼臼毒素拼接抗肿瘤活性分子衍生物的合成及抗肺癌活性研究

研究新型鬼臼毒素拼接抗肿瘤活性分子衍生物的抗肺癌活性及其机制。以鬼臼毒素为原料，丁二酰基为linker,分别与奎宁、喜树碱、1-Boc-3-羟甲基-2-甲基吲哚反应得到3个目标化合物，采用MTT法评价其对人肺腺癌耐顺铂细胞株(A549/DDP)、人非小细胞肺癌细胞株(A549)的抗增殖活性；不同浓度的新型鬼臼毒素拼接抗肿瘤活性分子衍生物2a作用于A549/DDP细胞后，PI染色法检测细胞周期，DAPI染色法检测细胞核状态，Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡，细胞划痕实验检测细胞的迁移能力。对A549细胞、A549/DDP细胞具有非常好的细胞毒性，均明显优于阳性对照药(依托泊苷、顺铂),其中化合物2a对A549/DDP细胞的细胞毒性是依托泊苷的80多倍，具有很好的抗耐药作用，显著的阻滞A549/DDP细胞周期的G₀/G₁期，诱导其发生凋亡，抑制迁移能力，且与剂量呈正相关。     

含氟3-羟基吲哚-2-酮衍生物的合成及抗癌活性

通过Aldol缩合反应,在3-羟基吲哚-2-酮结构中引入不同的药效基团,设计并合成了含氟3-羟基吲哚-2-酮衍生物,其结构通过~1HNMR、~(13)CNMR和HRMS确证。目标产物对非小细胞肺癌A549细胞的体外抑制作用通过CCK-8法测定。结果显示,化合物Ⅲe和Ⅲf具有较强的抗肿瘤增殖活性,IC50分别为19.494和24.804μmol/L。流式细胞术和Hoechst 33342染色实验结果表明,化合物Ⅲe能够将A549细胞周期阻滞在G2期,并诱导细胞凋亡。此外,蛋白质免疫印迹法(Western blot)结果还显示,化合物Ⅲe能够上调蛋白P53和Cleaved Caspase-3的表达,并下调蛋白Survivin的表达。分子对接实验表明,化合物Ⅲe能够结合到磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K-δ)的ATP口袋中。结果表明,化合物Ⅲe是具有潜在研究价值的抗非小细胞肺癌先导化合物。     

紫檀芪查尔酮衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

以紫檀芪为先导化合物，将其酚羟基甲氧基化，引入醛基，并与丹皮酚乙酸通过羟醛缩合反应合成紫檀芪查尔酮苯氧乙酸，再与不同的有机胺反应得到10个目标化合物。所有目标化合物经核磁共振氢谱、质谱进行结构确证。采用MTT法初步评价目标化合物对人肝癌细胞HepG2、人非小细胞肺癌细胞A549、人骨肉瘤细胞U-2OS的体外抗肿瘤活性，同时采用ELISA法检测目标化合物对组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的抑制能力。结果表明大部分目标化合物抗肿瘤活性高于紫檀芪，其中化合物(E)-3-(2,4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯基)苯基)-1-(4-甲氧基-2-(2-吗啉基-2-氧代乙氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(5a)对U-2OS细胞的IC₅₀值达到了(6.10±1.11)μmol/L。同时，该化合物在25μmol/L时，对HDAC1和HDAC2的抑制率可达40%左右。     

8-二甲胺环甲基-杨梅素的合成及生理活性研究

以杨梅素(MYR)为基体,与多聚甲醛和二甲胺反应得到了杨梅素曼尼西碱类化合物8-二甲胺环甲基杨梅素(8-MYR)。用FTIR、1HNMR、13CNMR、MS、元素分析对目标化合物的结构进行了表征。通过Fenton反应、UV-Vis和MTT,考察了8-MYR的抗氧化作用、DNA作用和体外抗肿瘤活性。结果显示:抗氧化实验中,在浓度为10μmol/L时,8-MYR和MYR对羟基自由基(·OH)的清除率分别为63.6%和61.3%;与DNA作用实验中,8-MYR和MYR与CT-DNA作用的结合常数Kb值分别为4.15×105和3.38×105L/mol,紫外光谱减色现象明显;抗肿瘤实验中,48h时,8-MYR对于人肝癌细胞Hep G2的IC50为(183.40±11.96)μmol/L,对于人肝正常细胞LO2的IC50为(304.45±4.60)μmol/L。因此,与MYR相比,8-MYR具有更强的CT-DNA结合能力、抗氧化及抗肿瘤活性。     

香豆素类衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

以不同取代基的哌嗪为起始原料,经过酯化、取代、还原、酰化反应,合成了9种未见报道的香豆素类衍生物,其结构经~1 HNMR、~(13) CNMR表征。以MCF-7、HeLa、MDA123、A549四种癌细胞为测试细胞株,通过MTT法测定目标化合物的体外抗肿瘤活性,用流式细胞仪检测细胞凋亡率。结果表明,大部分目标化合物表现出了良好的抗肿瘤活性;与阳性对照吉非替尼相比,化合物Ⅳe表现出了较好的抗肿瘤活性,对MCF-7的IC_(50)为10.08μmol·L~(-1),诱导MCF-7细胞凋亡。     

4,5-二氢-1H-硫色烯[4,3-d]嘧啶类化合物合成及抗肿瘤细胞增殖活性研究

以苯硫酚为起始原料经Michael加成,环合得到硫色满酮,再利用3组分(醛、酮、氨基脒)反应合成了4,5-二氢-1H-硫色烯[4,3-d]嘧啶类目标化合物,所合成的5个目标化合物未见文献报道,其结构经核磁共振氢谱和质谱确证。采用MTT法,以吉非替尼(gefitinib)为阳性对照药,测定了目标化合物对肺腺癌A549细胞和非小细胞肺癌H460细胞的体外抗肿瘤增殖活性。化合物GDX1和GDX2对A549和H460的抑制活性较强,其IC50值分别为0.77、0.67、4.38、3.78μmol/L。实验表明4,5-二氢-1H-硫色烯[4,3-d]嘧啶类化合物是一类具有新型骨架结构的抗肿瘤化合物,值得进一步研究。     

含氟3-羟基吲哚-2-酮衍生物的合成及抗癌活性

通过Aldol缩合反应,在3-羟基吲哚-2-酮结构中引入不同的药效团,设计并合成了结构新颖的含氟3-羟基吲哚-2-酮衍生物,其结构通过1HNMR、13CNMR和HRMS确证。目标产物对非小细胞肺癌A549细胞的体外抑制作用通过CCK-8法测定,结果显示,化合物IIIe和IIIf具有较强的抗肿瘤增殖活性,IC50值分别为19.494和24.804 μmol/L。流式细胞术和Hoechst 33342染色实验结果表明,化合物IIIe能够将A549细胞周期阻滞在G2期,并诱导细胞凋亡。此外,Western blot结果还显示,化合物IIIe能够上调P53和Cleaved Caspase-3的表达,并下调Survivin的表达。分子对接实验表明,化合物IIIe能够结合到PI3K-δ的ATP口袋中。结果表明,化合物IIIe是具有潜在研究价值的抗非小细胞肺癌先导化合物。     

含亚胺结构片段的喹唑啉酮衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

设计并合成了一系列含亚胺结构片段的新型喹唑啉酮衍生物,最终的15个化合物结构经¹HNMR、¹³CNMR和HR-MS确证,并评价了它们对野生型表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR^wt)和两种人癌细胞株(A549、HepG2)的体外抗肿瘤活性。结果表明,部分化合物具有良好的活性,特别是化合物(E)-2-((4-((3,4-二氟亚苄基)氨基)苯氧基)甲基)-3-甲基喹唑啉-4(3 H)-酮对EGFR^wt激酶的IC₅₀达到0.037μmol/L,对A549和HepG2两种肿瘤细胞的IC₅₀值优于吉非替尼。     

新型吲唑拼接鬼臼毒素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

以鬼臼毒素为原料，与N-丁二酸单取代-5-溴吲唑在DMAP/DCC催化下反应得到目标化合物。采用MTT法评价其对A549细胞、A549/DDP细胞、MCF-7细胞的体外抗肿瘤活性，Autodock评价新型吲唑拼接鬼臼毒素衍生物与微管蛋白秋水仙碱作用位点的结合能力。结果表明新型吲唑拼接鬼臼毒素衍生物对MCF-7细胞[IC₅₀ =（38.29±2.45）μM]、A549/DDP细胞[IC₅₀ =（82.43±2.35）μM]具有一定的抑制活性，且对A549/DDP耐药细胞具有较好的选择性，RF值小于1,对与微管蛋白秋水仙碱作用位点的ASN-101氨基酸残基与形成氢键（d=2.3?）,结合能（affinity）为-11.2 kcal/mol,能够较好的结合。