氯吡格雷异构体的合成新工艺研究

以邻氯苯甘氨酸甲酯和2-(3-噻吩乙醇)对甲苯磺酸酯为原料,经过氨基取代、Mannich反应和成盐三步反应合成了氯吡格雷异构体α-(2-氯苯基)-4,5-二氢噻吩并[2,3c]吡啶-6(7H)乙酸甲酯硫酸盐,总收率达56%。本方法具有原料易得、反应条件温和、收率较高的优点。     

氯吡格雷的合成研究

选择以α-溴代邻氯苯乙酸为起始原料,采用固体酸为催化剂,得到α-溴代邻氯苯乙酸甲酯;α-溴代邻氯苯乙酸甲酯与2-噻吩乙胺在溶剂中在碱作用下生成α-(2-噻吩乙胺)-2-氯苯乙酸甲酯,与甲醛经曼尼奇反应环合生成消旋氯吡格雷碱,经樟脑磺酸拆分得到氯吡格雷碱;氯吡格雷碱与硫酸反应得氯吡格雷硫酸盐,母液中主要产物R-氯吡格雷,在碱作用下消旋化,再次拆分得到氯吡格雷。     

Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的合成

通过优化氯吡格雷的合成及其硫酸氢盐的成盐条件,找到了抗血栓药物硫酸氢氯吡格雷Ⅰ晶型的合成新方法。以(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-酒石酸盐为基本原料,通过亲核取代、环合等反应得到氯吡格雷。在0~5℃条件下以异戊醇为结晶溶剂进行硫酸氢盐的成盐反应,以72%的总收率得到了硫酸氢氯吡格雷。产品的晶型由X-射线粉末衍射证实为Ⅰ型。     

邻氯苯甘氨酸甲酯的拆分

目的是合成氯吡格雷的一种重要中间体(S)-( )-邻氯苯甘氨酸甲酯,并将其拆分,得到有旋光活性的产物。方法是通过研究外消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯在甲醇和丙酮的混合溶剂中,用L-( )-酒石酸进行拆分的工艺;通过正交试验和条件实验得到了邻氯苯甘氨酸甲酯的拆分工艺是温度30℃,时间5 h,混合溶剂丙酮与甲醇的体积比为1:4,邻氯苯甘氨酸甲酯与L-( )-酒石酸的摩尔比为1:1.1,此时一次性得到产物旋光为88°,产率大于90%;同时还尝试母液的套用,从2-(2-氯苯)甘氨酸开始,该工艺的总收率77.9%,此工艺具有良好的工业前景。     

氯吡格雷中间体的合成

以邻氯苯乙酸为原料,合成了抗血小板凝结药氯吡格雷的两种重要中间体α 溴(2 氯)苯乙酸甲酯和α 氯(2 氯)苯乙酸甲酯。邻氯苯乙酸与亚硫酰氯回流1h,得到邻氯苯乙酰氯(Ⅰ);Ⅰ与Br2在130℃下反应2h得到α 溴代邻氯苯乙酰氯(Ⅱ),Ⅱ在三乙胺催化下与甲醇反应1h,得到α 溴(2 氯)苯乙酸甲酯(Ⅲ),总收率93%;Ⅰ与SO2Cl2在124℃下反应得到α 氯代邻氯苯乙酰氯(Ⅳ),然后再与甲醇反应,得到α 氯(2 氯)苯乙酸甲酯(Ⅴ),总收率92%。     

（S）-邻氯苯甘氨酸制备技术的研究进展

（S）-邻氯苯甘氨酸是一种具有广泛用途的药物中间体,主要用于抗血小板聚集药物氯吡格雷的合成,其制备方法主要包括外消旋体拆分法和不对称合成法.重点对（S）-邻氯苯甘氨酸的制备方法进行了介绍,并比较了不同制备技术的优缺点,最后对（S）-邻氯苯甘氨酸的催化合成前景进行了展望.     

高光学纯度的氯吡格雷合成工艺研究

以(R)-(-)-邻氯扁桃酸为原料合成中间体(R)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯,以2-噻吩乙胺为原料合成中间体4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐,以上两种中间体缩合得氯吡格雷,产物光学纯度(e.e.%)99%。通过正交试验设计方法考察反应温度、反应溶剂和投料比对氯吡格雷e.e.%的影响。结果表明,温度对反应的影响最大,优化后工艺条件:反应温度为25℃,丙酮为溶剂,投料比为1.3∶1。在该条件下,缩合产率为91.6%,氯吡格雷的e.e.%99%,有效解决了氯吡格雷光学纯度问题,且工艺简单易行、重现性好、适合工业化生产。     

外消旋氯吡格雷的合成

以噻吩乙胺为起始原料,经Pictet Spengler反应得4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶盐酸盐,然后和α-溴代邻氯苯乙酸甲酯反应得外消旋氯吡格雷,总收率达61.5%。     

氯吡格雷的中间体的拆分方法研究

以外消旋的邻氯苯甘氨酸为起始原料,通过酯化得到外消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯,再用(L)-(+)-酒石酸拆分,丁酮作为溶剂,拆分消旋同步进行得到(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯,总体收率在95%以上。     

拉诺康唑的合成工艺研究

以1-咪唑基乙腈碳和氢氧化钾反应得到二钾盐,再与2-（1,2-二氯乙基）氯苯环合反应得到目标化合物拉诺康唑,总收率为34．0％。关键中间体2-（1,2-二氯乙基）氯苯以邻氯苯乙烯为原料,经氯气加成得到。并研究了拉诺康唑异构体的转化。     

2-（2-噻吩）乙胺合成工艺研究

研究了2-（2-噻吩）乙胺的合成工艺.噻吩甲醛与丙二酸经Knoevenagel-Doebner缩合生成3-（2-噻吩）丙烯酸,收率87%.3-（2-噻吩）丙烯酸与氯化亚砜和氨作用生成3-（2-噻吩）丙烯酰胺,收率91%;铜盐催化下用水合肼还原3-（2-噻吩）丙烯酰胺生成3-（2-噻吩）丙酰胺,收率99%;3-（2-噻吩）丙酰胺经Hoffman降解得2-（2-噻吩）乙胺,收率64%.由核磁共振氢谱、质谱和液谱对产物及中间体的结构和纯度进行了表征.     

N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成与拆分

以2-乙酰噻吩、多聚甲醛、二甲胺盐酸盐为起始原料合成3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐,然后经硼氢化钠还原,(S)-(+)-扁桃酸拆分,得到(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺,总收率38.8%,e.e值95.6%。回收的扁桃酸可再应用于拆分。     

钯催化Suzuki偶联反应合成2-(3'-噻吩基)噻唑

以3-噻吩硼酸和2-溴噻唑为原料,以Pd(PPh3)4为催化剂,通过Suzuki偶联反应合成了2-(3'-噻吩基)噻唑,考察了不同的碱,不同的溶剂,不同原料比例和不同催化剂比例对该Suzuki偶联反应产率的影响.结果显示:目标产物收率在溶剂为乙醇,K2CO3为碱,原料比例为1.5:1的时候最高,且反应时间较短.     

(S)-4-(甲硫基)-2-[2-羰基-1-吡咯烷基]丁酰胺的合成

(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酸甲酯盐酸盐于浓氨水中,发生酰胺化反应,制得(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺,收率63%;(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺用甲醇溶解,与浓盐酸成盐,得(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺盐酸盐,收率66%;(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺盐酸盐在相转移催化剂四丁基溴化铵(TBAB)及研细氢氧化钾的作用下,与4 氯丁酰氯发生取代、环化反应,制得(S) 4 (甲硫基) 2 [2 羰基 1 吡咯烷基]丁酰胺,收率61%。产品的结构经TLC、IR、1HNMR等进行了表征。     

Novel fluoranthene dyes for efficient dye-sensitized solar cells

Three, novel, fluoranthene-based dyes, 2-cyano-3-(5-(7,12-diphenylbenzo[k]fluoranthen-3-yl)thiophen-2-yl)acrylic acid, 2-(5-((5-(7,12-diphenylben-zo[k]fluoranthen-3-yl)thiophen-2-yl)methylene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)acetic acid and 2-cyano-3-(4-(2-(7,12-diphenylbenzo[k]fluoranthen-3-yl)ethynyl) phenyl) acrylic acid, were synthesized for application as sensitizers in dye-sensitized solar cells. In each dye, the 7,12-diphenyl-benzo[k]fluoranthene moiety acted as electron donor with phenyl and thiophene units as electron spacers and carboxylic acid as electron acceptor. Tuning of the HOMO and LUMO energy levels was conveniently accomplished by changing the spacer and acceptor moiety, as confirmed using electrochemical measurements. Maximum solar energy:electricity conversion efficiency was 4.4% under AM 1.5 solar simulator (100 mW cm^?2) for 2-cyano-3-(5-(7,12-diphenylbenzo[k]fluoranthen-3-yl)thiophen-2-yl)acrylic acid. The results suggest that dyes based on fluoranthene donor are promising candidates for high performance, dye-sensitized solar cells.     

5-（2-噻吩）-2-对-甲苯基噁唑的合成

以2-溴-1-（2-噻吩）-1-乙酮和对-甲基苯甲胺为原料,在复合催化剂碘与叔丁基过氧化氢的作用下,通过氧化环合反应合成了5-（2-噻吩）-2-对-甲苯基噁唑。产物结构经FTIR,NMR 和MS检测。结果显示：合成产物的最佳条件为：2-溴-1-（2-噻吩）-1-乙酮1 mmol、对-甲基苯甲胺1.3 mmol、碘0.2 mmol、质量分数55%的叔丁基过氧化氢1.2mmol、碳酸氢钠1.0 mmol,室温下反应12 h,产物收率为89.7 %。抑菌圈测定结果显示该产物对大肠杆菌具有强的抑菌能力。     

Syntheses and optical,electrochemical, and photovoltaic properties of polymers with 6-(2-thienyl)-4H-thieno[2,3-b]indole with a variety of electron-deficient units

Conjugated polymers were synthesized and used for polymer solar cells with new electron-rich units, 6-(2-thienyl)-4H-thieno[2,3-b]indole (2-TTI). 2-TTI was coupled with electron-pulling units, including benzothiadiazole and benzimidazole derivatives, to provide push–pull types of conjugated polymers (poly(8-(heptadecan-9-yl)-6-(thiophen-2-yl)-8H-thieno[2,3-b]indole)-alt-(2-methyl-5,6-bis(octyloxy)-4,7-di(thiophen-2-yl)-2-(trifluoromethyl)-2H-benzimidazole) (PTTIDOCF3), poly(8-(heptadecan-9-yl)-6-(thiophen-2-yl)-8H-thieno[2,3-b]indole)-alt-(5,6-bis(octyloxy)-4,7-di(thiophen-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazole) (PTTIDOBT), poly(8-(heptadecan-9-yl)-6-(thiophen-2-yl)-8H-thieno[2,3-b]indole)-alt-(2,2-dimethyl-4,7-di(thiophen-2-yl)-2H-benzimidazole) (PTTIMBI), and poly(8-(heptadecan-9-yl)-6-(thiophen-2-yl)-8H-thieno[2,3-b]indole)-alt-(2,2-dimethyl-5,6-bis(octyloxy)-4,7-di(thiophen-2-yl)-2H-benzimidazole) (PTTIDOMBI)). The synthesized conjugated polymers provided deep highest occupied molecular orbital energy levels for higher open-circuit voltages (V_OC). The device composed of PTTIDOMBI and [6,6]-Phenyl C₇₁ butyric acid methyl ester PC₇₁BM (1:2) with chloronaphthalene additive showed a V_OC of 0.72 V, a short-circuit current (J_SC) of 9.16 mA/cm², and a fill factor of 0.43; this gave a power conversion efficiency (PCE) of 2.84%. The PTTIDOMBI provided better morphology for enhanced charge transport, and this led to the higher J_SC and PCE of the organic solar cells. © 2019 Wiley Periodicals, Inc. J. Appl. Polym. Sci. 2019 , 136, 47624.     

Processable electrochromic and fluorescent polymers based on N-substituted thienylpyrrole

A new series of processable conducting polymers based on thienylpyrrole was synthesized by electrochemical polymerization of 1-(1-naphthyl)-2,5-di(thiophen-2-yl)-1H-pyrrole, 1-(2-naphthyl)-2,5-di(thiophen-2-yl)-1H-pyrrole, 1-(9H-fluoren-2-yl)-2,5-di(thiophen-2-yl)-1H-pyrrole and 1-(benzo-15-crown-5)-2,5-di(thiophen-2-yl)-1H-pyrrole. The corresponding polymers have very well-defined and reversible redox processes in both organic and aqueous solutions. Furthermore, they exhibit multielectrochromic behavior: yellow in the neutral state, green and blue in the intermediate state and violet in the oxidized state. The polymer products are soluble in organic solvents and all of them are fluorescent.     

盐酸头孢唑兰的合成研究

盐酸头孢唑兰是第四代头孢菌素类抗菌素.以7h氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,经硅烷化反应后,与1-三甲基硅基咪唑并[1,2-b]哒嗪氢盐酸盐反应,得到中间体3-氨基-3-[(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(7-ACP),然后与(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯进行缩合反应,得到盐酸头孢唑兰.反应条件优化后总收率可达25％,产品纯度在98％以上.     

新法合成杀虫剂氯虫酰胺

氯虫酰胺是2000年由杜邦公司报道的新型邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂。其作用机理独特,属鱼尼丁受体抑制剂。该杀虫剂不仅对鳞翅目类有较好的活性。与现有杀虫剂无交互抗性,而且对哺乳动物很安全,于2007年首次在菲律宾获准登记并销售。