1-(1,4-苯并二口恶烷-2-甲酰)哌嗪的合成

1-(1,4-苯并二口恶烷-2-甲酰)哌嗪是合成α1受体阻滞剂多沙唑嗪的重要中间体之一.Koo J等首先报道以邻苯二酚为原料经与2,3-二溴丙烯酸乙酯环合得1,4-苯并二口恶烷-2-甲酸乙酯,经水解得1,4-苯并二口恶烷-2-羧酸,与亚硫酰氯反应得1,4-苯并二口恶烷-2-甲酰氯,然后再和哌嗪进行酰化反应制得1-(1,4-苯并二口恶烷-2-甲酰)哌嗪[1].Campbell等提出除以上的合成路线外,1,4-苯并二口恶烷-2-羧酸的另一条合成路线,也是以邻苯二酚为原料,和氯环氧丙烷反应得2-羟甲基-1,4-苯并二口恶烷,经高锰酸钾氧化得1,4-苯并二口恶烷-2-羧酸,最后经氯化、酰化而得1-(1,4-苯并二口恶烷-2-甲酰)哌嗪[2].合成过程中的氯化一步采用二氯亚砜为氯化剂,苯为反应溶剂,且中间体1,4-苯并二口恶烷-2-甲酰氯极不稳定,不适合工业化生产.本文在文献[1,2]的基础上研究出1-(1,4-苯并二口恶烷-2-甲酰)哌嗪新的合成方法,即以邻苯二酚为原料,与2,3-二溴丙烯酸甲酯环合,生成的1,4-苯并二口恶烷-2-甲酸甲酯与哌嗪进行取代反应.此方法反应步骤短,反应条件温和,收率高,适合于工业化生产,其反应式如下.     

1（1，4—苯并二Wu烷—2—甲酰）哌嗪的合成

1（1,4－苯并二Wu烷－2－甲酰）哌嗪是合成α1受体阻滞剂多沙唑嗪的重要中间体之一。K∞J等首先报道以邻苯二酚为原料经与2,3－二溴丙烯酸乙酯环合得1,4－苯并二Wu烷－2－甲酸乙酯,经水解得1,4－苯并二Wu烷－2－羧酸,与亚硫酰氯反应得1,4－苯并Wu烷－2－甲酰氯,然后再和哌嗪进行酰化反制得1－（1,4－苯并二Wu烷－2－甲酰）哌嗪。Campbell等提出除以上的合成路线外,1,4－苯并二Wu烷－2－羧酸的另一条合成路线,也是以邻苯二酚为原料,和氯环氧丙烷反应得2－羟甲基－1,4－苯并二Wu烷,经高锰酸钾氧化得1,4－苯并二Wu烷－2－羧酸,最后经氯化、酰化而得1－（1,4－苯并二Wu烷－2－甲酰）哌唪。合成过程中的氯化一步采用二氯亚砜为氯化剂,苯为反应溶剂,且中间体1,4－苯并二Wu烷－2－甲酰氯极不稳定,不适合工业化生产。本文在文献[1,2]的基础上研究出1－（1,4－苯并二Wu烷－2－甲酰）哌嗪新的合成方法,即以邻苯二酚为原料,与2,3－二溴丙烯酸甲酯环合,生成的1,4－苯并二Wu－2－甲酸甲酯与哌嗪进行取代的 。此方法反应步骤短,反应条件温和,收率高,适合于工业化生产,其反应式如下。     

1-（1，4-苯并二噁烷-2-甲酰基）哌嗪的合成

1-(1,4-苯并二噁烷-2-甲酰基)哌嗪为甲磺酸多沙唑嗪的重要中间体,以邻苯二酚与环氧氯丙烷为原料,经环合、氧化、氯化、酰化、缩合四步反应合成了治疗高血压和前列腺增生药物甲磺酸多沙唑嗪的关键中间体1-(1,4-苯并二噁烷-2-甲酰基)哌嗪。原料廉价,易得,反应条件温和,操作方便。     

甲磺酸多沙唑嗪的合成

丙烯酸乙酯经溴化,与邻苯二酚环合,哌嗪化,成盐制得中间体1-（1,4-苯并二噁烷-2-甲酰基）哌嗪盐酸盐。该中间体与2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉反应制得盐酸多沙唑嗪,再与甲磺酸反应得甲磺酸多沙唑嗪,对反应溶剂进行选择,在最优溶剂条件下,总收率为29．7％,该方法工艺简单,适用于工业化生产。     

硝基-3-氧-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并(口恶)嗪-6-羧酸的合成

以4-羟基-3-硝基苯甲酸为原料,经酯化、醚化、还原合环、硝化、水解等5步反应,合成了两个未见文献报导的化合物7-硝基-3-氧-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并(口恶)嗪-6-羧酸和8-硝基-3-氧-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并(口恶)嗪-6-羧酸,其结构经IR、LC/MS、1HNMR和元素分析确证.     

1-(1,4-苯并二(口恶)烷-2-羰基)哌嗪对映体的分离研究

1-(1,4-苯并二(口恶)烷-2-羰基)哌嗪是制备抗高血压药物多沙唑嗪的重要中间体,手性多沙唑嗪可以通过中间体的手性分离来制备.用柱前衍生化-反相高效液相色谱法对1-(1,4-苯并二(口恶)烷-2-羰基)哌嗪对映体进行了分离.结果表明,用乙酰葡萄糖异硫氰酸酯(GITC)为柱前手性衍生化试剂,C18柱(4.6 mm×250 mm)为色谱柱,可以将1-(1,4-苯并二(口恶)烷-2-羰基)哌嗪对映体分离,其他色谱条件为流动相组成为V(甲醇)V(0.02 mol/L磷酸二氢钾水溶液)= 5347,流速为0.5 mL/min,检测波长为250 nm.在选择的测定条件下,非对映异构体分离度约等于1.3(R=1.3).     

DL-3-甲基-1,4-二(口恶)烷-2,5-二酮的合成

聚羟乙酸、聚乳酸和羟乙酸-乳酸共聚物是一类重要的合成生物医用材料,具有良好的生物相容性和生物降解性,广泛用于临床和医药领域。1,4-二(口恶)烷-2,5-二酮1及其甲基同系物是制备这类生物医用高分子材料的单体,如3-甲基-1,4-二(口恶)烷-2,5-二酮2和3,6-二甲基-1,4-二(口恶)烷-2,5-二酮3。2和3因有手性碳原子,故存在对映体。1和3的合成已有许多报道。1一般由羟乙酸在氧化锑存在下脱水,经减压蒸馏而得。类似地,3由乳酸在氧化锌存在下脱水,经减压蒸馏制备。2的合成不同于1和3,迄今只有 Augurt 的专利报道。合成路线如下:     

一种高效氧化3-羟甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯的方法

以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,经水解、氨基和羧基保护,制得3-羟甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(Ⅰ),产率48%;并在乙腈中用2-碘酰基苯甲酸实现羟基选择性氧化,产物3-甲酰基-7β-苯乙酰胺-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(Ⅱ),收率达94%。     

盐酸鲁拉西酮的合成工艺研究

合成了抗精神分裂药物盐酸鲁拉西酮。以苯并异噻唑-3(2H)-酮为原料,经氯代、与无水哌嗪缩合得3-(哌嗪-1-基)苯并异噻唑,其和(1R,2R)-环己-1,2-二甲醇二甲磺酸酯反应得反式-3aR,7aR-八氢异吲哚啉-2-螺-1'-[4'-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪]甲磺酸盐,再和顺-降冰片烷-外-2,3-二甲酰亚胺反应得鲁拉西酮,最后经成盐得盐酸鲁拉西酮。目标化合物经光谱确证,三步收率为42%(以苯并异噻唑-3(2H)-酮计)。反应条件温和、操作简便,各步原料价格低廉,采用的工艺操作简便易行。     

PBIO关键中间体5-氨基-2,4-二硝基苯酚的合成

系统地研究了以4,6-二硝基间二氯苯(DCDNB)为原料经单水解后氨解两步反应制备聚对亚苯基苯并咪口恶二唑(PBIO)的关键中间体5-氨基-2,4-二硝基苯酚(ADNP)的合成新路线及其优化条件。结果表明:采用NaOH在水溶剂中100℃回流下进行两个氯基的选择单水解反应,制得纯度98%以上的高收率5-氯-2,4-二硝基苯酚(CDNP);以1,4-二氧六环为溶剂,在150℃下使用氨水压力氨解另一个氯基合成ADNP,经精制后获得纯度98.5%以上、总收率达73.6%(以DCDNB计)的产品。产品经IR、1HNMR、13CNMR及MS等定性确认,合成过程已呈现有机污染少、操作方便、产品质量优异、经济性良好及易于产业化等特色,为进一步研发合成新型高性能材料PBIO及其新单体提供技术基础及中间体来源。     

齐拉西酮的合成

以3-氯-1,2-苯并异噻唑和无水哌嗪为原料合成1-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪(2),以6-氯-1,3-二氢-吲哚酮和氯乙酰氯为原料经Friedel-crafts酰化制备5-(2-氯乙酰基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚酮(3),3经硼氢化钠和三氟乙酸还原制得5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚酮(4),2和4在碘化钠/碳酸钠的水溶液中缩合得到齐拉西酮(1),总收率50.5%(以3-氯-1,2-苯并异噻唑计,n/n)。齐拉西酮的结构经IR和1H NMR确证。     

3-(5,5-二甲基-1,3-二(口恶)烷-2-基)-2-丁烯醛合成研究

以4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛为原料,经醛基保护、酯交换、氧化合成3-(5,5-二甲基-1,3-二(口恶)烷-2-基)-2-丁烯醛.首次采用氯化亚铜协同TEMPO催化氧化2-(3-羟基-1-甲基-1-丙烯基)-5,5-二(口恶)甲基-1,3-二(口恶)烷,合成3-(5,5-二甲基-1,3-二(口恶)烷-2-基)-2-丁烯醛.初步研究了催化氧化反应机理,指明了催化氧化反应研究的方向.氯化亚铜协同TEMPO催化氧化α-烯醇合成α-烯醛,对于现代类胡萝卜素类药物和其他新药开发研究具有重要意义.     

3,4-二氟苯腈的合成

3,4-二氟苯腈是合成选择性除草剂氰氟草酯(cyhalofop butyl)的重要中间体。由3,4-二氯苯甲酰氯为原料经酰氨化、脱水和氟化制得3,4-二氟苯腈,总收率39.8%产品含量99.0%。这是一条最有望工业化的合成路线。     

1-(1,4-苯并二噁烷-2-羰基)哌嗪对映体的分离研究

1 (1, 4 苯并二口恶烷2 羰基)哌嗪是制备抗高血压药物多沙唑嗪的重要中间体,手性多沙唑嗪可以通过中间体的手性分离来制备。用柱前衍生化-反相高效液相色谱法对1 (1, 4 苯并二口恶烷2 羰基)哌嗪对映体进行了分离。结果表明,用乙酰葡萄糖异硫氰酸酯(GITC)为柱前手性衍生化试剂,C18柱(4 6mm×250mm)为色谱柱,可以将1 (1, 4 苯并二口恶烷2 羰基)哌嗪对映体分离,其他色谱条件为:流动相组成为V(甲醇)∶V(0 02mol/L磷酸二氢钾水溶液) = 53∶47,流速为0 5mL/min,检测波长为250nm。在选择的测定条件下,非对映异构体分离度约等于1 3(R=1 3)。     

5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-（1-哌嗪基苯基）]异噁唑啉的合成

以3,4-二氟苯甲醛、盐酸羟胺为原料,经缩合反应、氯代反应制得3,4-二氟苯肟氯代物（3）;以烯丙基胺为原料经乙酰化反应制得乙酰烯丙基胺（4）;化合物3与化合物4经环合反应、哌嗪取代反应合成终产物5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-（1-哌嗪基苯基）]异噁唑啉（呈）。总收率为30．2％,纯度为99．1％（HPLC）。     

一种左氧氟沙星半水合物合成工艺的改进

以(S)-(-)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(左氟环合酯)为起始原料,与4-甲基哌嗪缩合得(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯,再经氢氧化钠水解,乙醇结晶得左氧氟沙星半水合物;合成工艺操作简单,所用试剂种类少,对环境污染小,适合工业化生产。     

硝基-3-氧-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成

以4-羟基-3-硝基苯甲酸为原料,经酯化、醚化、还原合环、硝化、水解等5步反应,合成了两个未见文献报导的化合物7-硝基-3-氧-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸和8-硝基-3-氧-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并嗪-6-羧酸,其结构经IR、LC/MS、1HNMR和元素分析确证。     

4-(芳氨基甲酰甲基)-1,4-苯并噁嗪类化合物的合成

利用3,4-二氢-1,4-苯并噁嗪(2)和氯乙酰芳胺经N-烷基化反应合成了4-(芳氨基甲酰甲基)-1,4-苯并噁嗪类衍生物1a～1h.研究了溶剂、温度及反应时间对反应的影响,优化条件下,收率达50％～70％.用IR、1H NMR、13C NMR等对产物的结构进行了表征.     

5-溴-1,3-二[2-(4'-叔丁基苯基)-1,3,4-((口恶)二唑基-5)]苯的合成

以5-氨基-1,3-苯二甲酸和对叔丁基苯甲酰肼为原料合成了一种新型电致磷光材料中间体5-溴-1,3-二[2-(4'-叔丁基苯基)-1,3,4-(口恶)二唑基-5)]苯,探讨了反应条件对合成反应的影响,反应的总收率为20.0%,方法可行.     

1-（3-氯-2-甲基苯基）哌嗪盐酸盐的合成研究

目的：研究1-（3-氯-2-甲基苯基）哌嗪盐酸盐的最佳合成工艺。方法：以二乙醇胺为起始原料，经SOCL2氯代合成β，β’一二氯代二乙基胺盐酸盐，然后在碳酸钠的作用下与3-氯-2-甲基苯胺经环合反应合成目标化合物．并通过正交实验筛选最佳工艺条件。结果：通过正交实验筛选得到1-（3-氯-2-甲基苯基）哌嗪盐酸盐的最佳合成工艺条件，其结构经^1HNMR及IR表征，产率为63．2％。结论：该目标化合物的合成路线简单易操作，且得到较高的产率适合工业生产。