3-吡咯氧化吲哚参与不对称构建手性季碳中心的研究进展

氮杂季碳手性中心结构存在于许多生物活性分子或药物分子中,C3位含有氮原子的3,3'-二-取代氧化吲哚结构更是许多具有生物活性的天然产物或药物分子的核心骨架,以3-吡咯氧化吲哚作为亲核试剂不对称合成结构多样的3,3'-二取代氧化吲哚类化合物是一种可行的构建含氮杂季碳手性中心化合物的方法.综述了3-吡咯氧化吲哚通过分子内反应和分子间反应两种形式参与构建3,3'-二取代氧化吲哚类化合物的研究进展,并对构建含氮杂季碳手性中心化合物进行了展望.     

3-吡咯氧化吲哚参与不对称构建手性季碳中心的研究进展

氮杂季碳手性中心结构存在于许多生物活性分子或药物分子中,C3位含有氮原子的3,3'-二-取代氧化吲哚结构更是许多具有生物活性的天然产物或药物分子的核心骨架,以3-吡咯氧化吲哚作为亲核试剂不对称合成结构多样的3,3'-二取代氧化吲哚类化合物是一种可行的构建含氮杂季碳手性中心化合物的方法.综述了3-吡咯氧化吲哚通过分子内反应和分子间反应两种形式参与构建3,3'-二取代氧化吲哚类化合物的研究进展,并对构建含氮杂季碳手性中心化合物进行了展望.     

N-取代-2-吲哚酮-3-酰胺的合成

通过N-取代-2-吲哚酮与异氰酸酯反应,以80%-88%的收率方便高效地合成了5种新的N-取代-2-吲哚酮-3-酰胺类化合物。所有化合物均通过核磁共振谱(~1H NMR和~(13)C NMR)及高分辨质谱(HRMS)进行了结构表征。     

一种3-双烷基化-2-吲哚酮的合成方法

N-叔丁氧羰基-2-吲哚酮(VI)与(E)-1-(三甲基甲硅烷)戊-1,4-二烯-3-酮(IV)在碱和相转移催化剂下发生双Micheal加成反应,生成N-叔丁氧羰基-3,3-双((E)-3-氧代-5-(三甲基甲硅烷)戊-4-烯-1-基)-2-吲哚酮。该反应具有操作简单,反应条件温和,原料易得,反应过程中无重金属参与,对环境友好,产率高,副反应少等优点。     

7-氮杂吲哚及其衍生物5-溴-7-氮杂吲哚的合成

7-氮杂吲哚是一种重要的杂环化合物,是合成维罗非尼、ABT-199等抗肿瘤药物的重要中间体,具有较高的生物医药价值。优化了合成7-氮杂吲哚的方法,以廉价易得的2-氨基-3-甲基吡啶为起始原料,经过两步反应,以48%的总收率得到7-氮杂吲哚。并在此合成方法的基础上进一步合成了5-溴-7-氮杂吲哚,经过三步反应,总收率达到43%。该合成方法具有原料易得、操作简便、路线简短、收率较高等优点。产物的结构经过核磁共振和高分辨质谱得到确认。     

6-氯-7-氮杂吲哚合成工艺研究

以7-氮杂吲哚为原料,经N-氧化,氯化和水解等3步反应,制备了6-氯-7-氮杂吲哚,并考察了反应物料配比、反应溶剂对收率的影响。总收率为62.2%。     

5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酸合成方法的改进

合成5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酸需要两个关键中间体,即,5-哌嗪基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐和3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚。前者的合成工艺较为成熟,后者的合成较为困难,目前的方法是将5-氰基吲哚先与4-氯丁酰氯在异丁基二氯化铝的存在下进行Friedel-Crafts酰化反应,生成的酰化物再用二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠将羰基还原制得。此方法不仅收率低(两步反应的收率18.98%),而且每步反应的产物都需要用硅胶柱层析纯化后才能进行后续反应。现研究将5-氰基吲哚先与对甲基苯磺酰氯反应制得N-对甲基苯磺酰基-5-氰基吲哚后再与4-氯丁酰氯在无水三氯化铝的催化下进行Friedel-Crafts反应,生成的N-对甲基苯磺酰基-3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚用Na BH4/TFA将其中的羰基还原,得到的N-对甲基苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚可直接与5-哌嗪基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐反应,生成的产物再经水解反应得到5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酸,五步反应的总收率60.39%。此外,采用该方法只需要对每一步反应产物用重结晶纯化就可以进行后续反应。     

6-氮杂-螺[3,4]辛烷盐酸盐的合成

以环丁酮(1)为起始原料,与磷酰乙酸三乙酯经Witting-Horner-Emmons反应得2-环丁烯基乙酸甲酯(2),然后与硝基甲烷经迈克尔加成得2-(1-硝基甲基)环丁基乙酸甲酯(3),再经氢化还原、分子内胺解得6-氮杂-螺[3,4]辛烷-7-酮(4),最后经氢化铝锂还原、酸化等5步反应得到目标化合物6-氮杂-螺[3,4]辛烷盐酸盐,总收率为27%。其结构经1H NMR和MS进行确证。     

吲哚酮类衍生物靶向抗肿瘤研究进展

2-吲哚酮又被称做"羟吲哚"是一种含氮的芳香杂环生物碱,许多天然化合物的结构中都含有吲哚酮结构。因其衍生物具有良好的生物活性,在靶向抗肿瘤药物领域备受关注。本文对近年来已上市的具有2-吲哚酮结构的药物和目前已报道的具有一定抗癌活性的吲哚酮类衍生物进行了综述,并对2-吲哚酮类化合物未来在靶向抗肿瘤研究领域中的发展前景进行了展望。     

5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺研究

以7-氮杂吲哚为原料,经氢化还原、溴化和脱氢等三步反应,制备了5-溴-7-氮杂吲哚;研究了氢化还原和溴化反应的工艺条件。较佳工艺条件:1氢化还原,反应压力为4 MPa,反应温度为95℃,反应时间12 h,溴化,7-氮杂吲哚啉和溴素的摩尔比为1∶1.15,总收率74.7%。     

一步法催化氧化2-吲哚酮合成2,3-吲哚醌衍生物的工艺研究

以含吸电子基2-吲哚酮为原料,通过醋酸铜催化氧气氧化一步合成2,3-吲哚醌衍生物,采用1HNMR、13CNMR、FTIR、MS、元素分析等对其进行了结构表征,对合成条件进行了优化,并对反应机理进行了分析.结果表明,以5-氯-2-吲哚酮为模型化合物,最佳合成条件如下:催化剂醋酸铜用量为5％、氧气为氧化剂、N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂、反应温度为50℃、反应时间为12 h,在此条件下,5-氯-2,3-吲哚醌收率可达82％.该方法具有原料简单环保、反应条件温和、收率较高等优点,是目前较为理想的2,3-吲哚醌衍生物合成方法.     

Piloty酸及其衍生物串联砜基化/环合构建氧化吲哚和异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮反应

首次报道了Piloty酸及其衍生物串联砜基化/环合构建氧化吲哚和异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮反应。在20%硝酸银(AgNO_3)和1当量过硫酸钾(K_2S_2O_8)存在下,Piloty酸及其衍生物与β-非取代-N-芳基丙烯酰胺经过5-exo-trig串联砜基化/环合得到结构多样化的氧化吲哚,区域选择性和产率较高。此外,该串联砜基化/环合成功拓展到与α,β-不饱和酰亚胺经过6-exo-trig得到异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮。另外,对于α,β-不饱和酰亚胺7a则得到重排产物。这些研究工作大大拓展了Piloty酸及其衍生物的应用范围,也为合成氧化吲哚和异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮提供新方法。     

5-氟-吲哚-2-酮的合成

优化5-氟-吲哚-2-酮(3)的合成工艺,提高其收率。首先以4-氟苯胺为起始原料,与水合氯醛及盐酸羟胺作用生成对氟异亚硝基乙酰苯胺(1),然后在浓硫酸作用下进行环合形成化合物5-氟靛红(2),最后经Wolff-Kishner-黄鸣龙反应得到5-氟-吲哚-2-酮(3),总收率为66%。本法具有原料廉价易得,反应条件温和,操作简便,收率高等特点。     

2-叔丁氧羰基-9-乙氧羰基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷的合成

报道了2-叔丁氧羰基-9-乙氧羰基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷的合成方法,即以甘氨酸乙酯盐酸盐■为起始原料,与丙烯酸乙酯■经迈克尔加成、 Boc保护和分子内迪克曼缩合生成3-乙氧羰基-4-吡咯酮(■)和2-乙氧羰基-3-吡咯酮(■)后,经Krapcho脱羧反应生成N-Boc-3-吡咯酮(■),随后与磷酰乙酸三乙酯经Witting-Horner-Emmons反应生成α,β-不饱和羧酸乙酯(■),再经[1,3]-偶极环加成反应生成螺环双吡咯烷(■),最后经氢解脱去苄基等7步反应得到标题化合物2-叔丁氧羰基-9-乙氧羰基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷(TM),总收率为11%,中间体和目标产物结构经~1H NMR和MS确证。     

二烯酮类化合物在构建复杂有机化合物中的应用

二烯酮作为一类具有多个化学反应位点的不饱和酮类化合物,可与多种反应底物实现不同类型的化学转化,高效快捷地构建功能各异的有机化合物。该文综述了近些年二烯酮类化合物与多种反应底物的化学转化。首先,探讨了2,5-环己烯酮类化合物与不同试剂的串联Michael-Smiles环丙烷化反应、环加成反应、三组分Ritter反应、光化学重排反应和氧化偶联反应分别构建了环丙烷类衍生物、氮杂螺环类衍生物、含氟烷基N,O-缩酮类衍生物、稠环吲哚类化合物、酰胺类化合物和不对称联芳烃类化合物。接着,分析了1,4-戊二烯-3-酮类化合物与丙二腈(硝基甲烷)、硫氢化钠、氧化吲哚、吡唑酮、芴和巴比妥酸双Michael加成反应,分别合成了多取代环己酮类化合物、二芳基噻喃酮类化合物、螺环氧化吲哚类化合物、螺环吡唑酮类化合物、螺环芴类化合物和螺环巴比妥类衍生物。然后,介绍了2,4-戊二烯-1-酮类化合物的1,4-共轭加成、氮杂Michael加成反应、分子内Morita-Baylis-Hillman (MBH)反应、分子内还原Aldol反应、分子内Aldol反应和分子内[4+2]环加成/氧化反应分别实现了有机含硫化合物、有机含氮化合物、多取代茚酮类化合物和SGLT2抑制剂——托格列净关键中间体的制备。最后,对二烯酮在后续化学反应中的潜在应用进行了展望。     

吡咯并[2,3-c]氮杂卓-4,8-二酮衍生物的合成

将N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯(Ⅲ)与卤代烃经烷基化反应得到的产物水解,得到N-(1-烷基-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸(Ⅱa～Ⅱc),收率84.7%～91.2%;以化合物Ⅱ为原料,在多聚磷酸-P2O5作用下,经分子内环化反应合成了标题化合物1-烷基-6,7-二氢-1H,5H-吡咯并[2,3-c]氮杂-4,8-二酮(Ⅰa～Ⅰc),收率69.1%～77.2%。3步反应总收率为61.8%～69.1%。测定了3个标题化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制作用。     

3-醛基吲哚-6-甲酸的合成

4-甲基-3-硝基苯甲酸经MeOH/H2SO4酯化得4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(2),2与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合后经Fe/HAc还原制得吲哚-6-甲酸甲酯(3),最后3与POCl3/DMF通过Vilsmeier反应合成了3-醛基吲哚-6-甲酸(1)。结果表明最佳反应条件为:吲哚-6-甲酸甲酯与DMF和NaOH的摩尔比为1∶8∶4,反应总收率达54.2%。产物的结构经IR,1H NMR和MS得到了确证。     

4-氯-7-氮杂吲哚的合成研究

4-氯-7-氮杂吲哚的合成通过过氧化、解离、氯化步骤实现:①氧化,7-氮杂吲哚和间氯过氧苯甲酸进行络和,形成过氧化络和物。②解离,通过碳酸钾溶液解离苯甲酸得到7-氮杂吲哚的过氧化物。③氯化,过氧化物进行氯化得到产品。对产品质量非常重要。     

钯催化的3,3’-螺-2-吲哚酮的合成研究

以Pd（OAc）2为催化剂,三叔丁基膦为配体,以NaOt-Bu为碱,通过2-吲哚酮的分子内芳基化反应,以93%的收率合成得到3,3’-螺碳环-2-吲哚酮化合物。     

乙酸铜促进的吲哚衍生物的分子内C-H活化/胺化反应

利用简单易得的原料设计并合成了新型的N-芳基取代的吲哚衍生物;通过C-H活化反应策略,发展了乙酸铜促进的吲哚衍生物的分子内C-H活化/胺化反应,获得了具有潜在生物活性的新型吲哚稠杂环化合物。研究了反应的底物适用范围,通过X-射线单晶衍射确定了化合物的晶体结构,提出了可能的反应机理。