叶下珠抗乙肝病毒有效成分多靶点分子对接研究

叶下珠具有抗乙肝病毒的作用,常用来辅助治疗慢性肝炎。利用分子对接技术,研究叶下珠组分与包膜蛋白preS1、核衣壳蛋白preC以及X蛋白HBx靶点的结合情况。研究结果表明,叶下珠中能够较好地抑制乙肝病毒的成分是Phyllanthusiin、Gallic acid-3-O-(6’-O-galloyl)-glucoside和Phyllanthusiin D。在这三个靶点中,叶下珠主要通过抑制核衣壳蛋白preC起到抑制乙肝病毒的作用。     

多靶点分子对接研究艾叶抗乙肝病毒的有效成分

中药治乙肝的历史十分悠久。以乙肝核衣壳蛋白,聚合酶以及HBx蛋白为靶点,用分子对接软件iGEMDOCK和Ledock对艾叶组分进行了研究。结果表明,艾叶组分对HBx蛋白的抑制作用较强,对核衣壳蛋白和聚合酶抑制作用较弱。在艾叶中,多种组分对靶点蛋白有抑制作用,其中quercetin对三个靶点均有较强的抑制作用。     

吴茱萸碱衍生物血管舒张活性评价及分子对接模拟研究

合成了6个吴茱萸碱衍生物5a～5f,并通过血管环实验、CCK-8细胞增殖实验、内皮细胞毒性实验对其血管舒张活性、细胞毒性进行了研究,通过网络药理学方法筛选了吴茱萸碱与高血压的关联靶点,通过分子对接分析了高活性衍生物5a与5个关联靶点的相互作用模式。结果表明,吴茱萸碱衍生物5a～5f均对苯肾上腺素预收缩的大鼠肠系膜动脉血管具有舒张作用,其中衍生物5a的舒张作用最强;吴茱萸碱衍生物5a～5f对肝癌细胞的细胞毒性相比吴茱萸碱有所改变,其中衍生物5a、5c对肝癌细胞的细胞毒性有所下降;衍生物5a对内皮细胞HUVEC的损伤比吴茱萸碱略小;筛选出吴茱萸碱与高血压的关联靶点5个,活性较高的衍生物5a与这5个关联靶点的结合能均较高,可以通过氢键、疏水作用和碳氢相互作用等多种方式进行对接,表明这类吴茱萸碱衍生物很可能通过多靶点共同作用而具有了较高的血管舒张活性。     

分子对接法研究苯并噻唑衍生物对mTOR的抑制作用

mTOR是有效的抗肿瘤药物靶点。苯并噻唑衍生物对mTOR具有不同程度的抑制作用,运用分子对接方法探索苯并噻唑衍生物抑制mTOR的可能作用机制。从mTOR的晶体结构出发,采用SYBYL-X2.1软件中Surflex-Dock模块对不同活性的苯并噻唑类化合物同受体蛋白作用的精确模型进行了研究和打分评价。通过分析化合物与蛋白口袋的结合及氢键相互作用发现,苯并噻唑衍生物与mTOR蛋白的结合强弱影响其对mTOR的抑制活性。苯并噻唑环上的氨基、稠杂环之间的连接链长度以及化合物与VAL2240间的氢键作用是影响苯并噻唑衍生物活性的重要因素。本研究通过计算机手段从分子水平上解释了化合物活性不同的原因,为苯并噻唑类mTOR抑制剂的优化提供一定的参考。     

白藜芦醇衍生物对微管蛋白抑制作用的分子对接研究

秋水仙碱位点微管抑制剂可抑制微管蛋白的聚合,是抗癌药物的有效靶点之一,白藜芦醇衍生物对微管蛋白具有不同程度的抑制作用.采用分子对接方法探索白藜芦醇衍生物与微管蛋白结合的可能作用机制.运用SYBYL-X2.0中Surflex-Dock模块对结构不同的白藜芦醇衍生物与秋水仙碱结合位点进行了打分评价和作用模式探讨.打分评价显...     

ppar-α激动剂的虚拟筛选研究

通过虚拟筛选分子对接技术,利用sc-PDB数据库得到蛋白靶点的5类共晶结构。采用vina程序,基于建立的小分子数据库,分别对5类共晶结构进行对接计算。通过重对接过程,计算rmsd(均方根偏差值)来评估利用vina程序是否适用于该体系,通过构建诱饵化合物以及小分子与蛋白的相互作用分析来验证了模型的可靠程度。最终,利用该模型分别对5个靶点进行虚拟筛选,得到了效果较为理想的7个动剂分子,分析了分子和靶点蛋白的作用模式。     

正丁基取代芒果苷的合成工艺优化及活性预测

以芒果苷和溴代正丁烷为原料,合成了正丁基取代芒果苷,并采用L_(16)(4~4)正交实验对合成工艺进行了优化;利用AutoDock Vina软件,对正丁基取代芒果苷与抗乙肝病毒相关靶点进行分子对接,预测其抗乙肝病毒活性。结果表明,在反应时间为4 h、反应温度为60℃、芒果苷与溴代正丁烷物质的量比为1∶6.0、芒果苷用量为1 mmol、缚酸剂碳酸钾用量为0.58 g的最优条件下,2次验证实验得到的正丁基取代芒果苷收率分别为177.42 mg和183.72 mg。正丁基取代芒果苷与抗乙肝病毒各靶点的结合能均低于-6.0 kcal·mol~(-1),其中与核心靶点HBV核蛋白的结合能最低(-8.7 kcal·mol~(-1)),各优势构象与原构象的均方根偏差(RMSD)均低于2?,对接结果可信度较高。通过分子对接预测了正丁基取代芒果苷的抗乙肝病毒活性,为该类化合物的进一步研究奠定了基础。     

基于网络药理学探讨芒柄花素及其5个代谢产物治疗心血管疾病的作用机制

基于网络药理学及分子对接方法揭示芒柄花素及5个代谢产物对心血管疾病的作用机制。利用Pubchem、SwissADME、SwissTargetPrediction和GeneCards等数据库对药物和疾病进行靶点预测和筛选,用Venny2.1.0收集药物和疾病靶点的交集,String绘制交集靶点PPI网络图,RCSB PDB选取有效成分靶点中的主要蛋白片段,再利用Auto Dock、Pymol、PMW等数据库进行分子对接验证,最后得到6个异黄酮治疗心血管疾病的主要靶点。该研究为芒柄花素应用于心血管疾病的治疗奠定了基础。     

阿维菌素衍生物的化学合成

[目的]合成2种具有潜在抗虫活性的阿维菌素肟类衍生物。[方法]以阿维菌素B1为原料,将C-5位羟基氧化为酮基,再转化为肟基,得到单肟衍生物;以阿维菌素B1为原料,将C-13位的糖基水解为羟基,使用氯铬酸吡啶氧化C-5和C-13位的羟基为酮基,再转化为肟基,得到双肟衍生物。[结果]合成了阿维菌素C-5位单肟衍生物和阿维菌素C-5及C-13位双肟衍生物,经核磁共振确证了化学结构。[结论]为获得新的高效、低毒的绿色抗虫药提供了条件。     

乙肝病毒X蛋白对肝前体细胞中β-连环素表达及定位的影响

目的探讨乙肝病毒X蛋白(Hepatitis B Virus X,protein,HBx)对肝前体(Hepatic progenitor,HP)14-19细胞中β-连环素(β-catenin)表达及定位的影响,为研究HBV相关性肝癌的发生机制提供实验依据。方法分别用重组腺病毒Ad-GFP-HBx和Ad-GFP感染HP 14-19细胞,RT-RCR法检测HBx基因mRNA的转录;Real-time PCR法检测β-catenin基因mRNA的水平;Western blot法检测HBx、总糖原合成酶激酶3β(total-glycogen synthase kinase 3β,t-GSK3β)、磷酸化GSK3β(Phospho-GSK3β,p-GSK3β)及β-catenin蛋白的表达;免疫细胞化学法检测β-catenin的分布情况。结果重组腺病毒Ad-GFP-HBx和Ad-GFP均能高效感染HP 14-19细胞,感染效率均可达到90%;在重组腺病毒Ad-GFP-HBx感染的HP 14-19细胞中可检测到HBx基因mRNA的转录和蛋白的表达;与Ad-GFP感染组相比,Ad-GFP-HBx感染组t-GSK3β蛋白相对表达量无明显变化(P>0.05),但p-GSK3β蛋白相对表达量增加(P<0.05);β-catenin在基因和蛋白水平上表达明显增高(P<0.05),并在胞质中大量积聚,且有向胞核转位的趋势。结论 HBx可通过促进HP 14-19细胞中GSK3β磷酸化,抑制β-catenin的降解,从而导致β-catenin在胞质中大量积聚并向核内转移。HBx对肝前体细胞中经典Wnt信号通路的激活,可能是导致肝前体细胞恶性转化的分子基础。     

AgNO3促进4-芳基喹啉化合物的合成研究

以N-芳基苯丙炔胺为原料,在AgNO_3作用下,通过热环化以45%～92%的较高收率得到14种4-苯基喹啉类衍生物。系统研究了溶剂、催化剂、温度等因素对环化结果的影响,优化了反应条件。合成策略具有反应条件温和、操作简单、收率较高等特点,是一种合成4-苯基喹啉衍生物的新方法。     

基于系统药理学和分子对接探讨葛根抗肿瘤作用机制

基于TCMSP数据库筛选葛根活性成分及相关靶点,通过GeneCards数据库和OMIM数据库筛选肿瘤靶点,将葛根活性成分与肿瘤靶点映射;采用Cytoscape构建药物-成分-靶点-疾病关系图;应用STRING数据库筛选排名前5的靶点蛋白,与葛根活性成分进行分子对接;运用Bioconductor进行GO富集和KEGG通路富集分析。通过筛选得到16个葛根活性成分及104个相关靶点、8 352个肿瘤靶点,通过韦恩映射得到97个交集基因;靶点蛋白为EGFR、ESR1、IL6、NCOA1、VEGFA;通过前列腺癌、人巨细胞病毒感染、p53信号通路发挥抗肿瘤作用。初步揭示了葛根是以多成分、多靶点、多通路的复杂形式发挥其抗肿瘤作用,为新型抗肿瘤药物的开发提供了理论依据。     

青藤碱衍生物的合成及其体外抗炎活性研究

通过计算机辅助系统,模拟青藤碱与蛋白P50活性腔周边对接情况,以盐酸青藤碱为起始化合物,先发生Wohl-Ziegler反应,再通过钯催化的Suzuki偶联反应对其进行修饰,得到12个新型青藤碱衍生物,其结构经~1HNMR、~(19)FNMR、LC-MS等表征;采用报告基因法研究青藤碱衍生物对NF-κB转录活性的影响。12个青藤碱衍生物对NF-κB的转录活性均有一定的抑制作用,且抗炎活性优于青藤碱对照品。对青藤碱A环1位进行修饰可以提高抗炎活性,证明该作用靶点可进行深入探讨研究。     

基于奥司他韦衍生物的抗流感病毒H7N9的分子对接

研究奥司他韦类衍生物对新型禽流感病毒H7N9的抑制作用,本人选取32个奥司他韦类的合成化合物为配体,从PDB(Protein Data Bank)数据库中下载了H7N9的受体蛋白,因H7N9具有R292K-N9和R294K-N9两个突变型病毒,所以下载了包括4MWQ(N9-R294)、2QWE(R292K-N9)和4MWW(R294K-N9)三个神经氨酸酶的受体蛋白,将32个配体分子与3个受体蛋白分别进行分子对接,分子对接软件采用SYBYL-2.0中Surflex-Dock软件。结果发现,这32个奥司他韦类衍生物通过与4MWQ、2QWE、4MWW受体蛋白活性位点主要氨基酸残基主要产生氢键结合力、疏水作用和静电作用力而产生抑制作用,为新的神经氨酸酶抑制剂的研发设计提供了有用的结构信息,对流感病毒的新药研发具有积极的意义。     

几种Salen双肟类衍生物及其配合物的合成与表征

以12,-二胺氧乙烷、1,3-二胺氧丙烷、1,4-二胺氧丁烷及3种水杨醛衍生物为原料,以无水乙醇为溶剂,在常压、55℃条件下合成了9种新型的Salen双肟类衍生物,与过渡金属盐类作用制备了其配合物。用元素分析、红外光谱、核磁共振及差热-热重等测试技术对化合物的结构进行了表征。结果表明,所合成的新型Salen双肟类衍生物均为四齿含氮配体并与过渡金属离子有较强的配位能力,反应条件温和,收率较高。     

鱼藤酮肟氨基羧酸酯的合成、表征及生物活性

以鱼藤酮为原料,经肟化、酯化反应合成了3种鱼藤酮肟氨基甲酸酯类化合物,并用1HNMR对其结构进行了表征。杀虫和抑菌活性测试实验表明,制备的新型鱼藤酮类衍生物具有较高生物活性:N-环己基氨基甲酸鱼藤酮肟酯(Ⅲb)对粘虫(1.00 g/L)的致死率为68.3%,对白粉病菌(0.50 g/L)的抑制率为60.0%。     

杀菌剂肟菌酯的合成

正肟菌酯(Trifloxystrobin)是甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂,随着此类天然β-甲氧基丙烯酸酯衍生物的发现,人们研发出了新一类广谱、高效、低毒的杀菌剂。肟菌酯的开发为世界农药市场注入了新鲜的活力,该杀菌剂性能卓越、防效持久而且杀菌方式独特,所以其市场潜力巨大。另外,Bostanian等通过大量动物实验和研究,发现肟菌酯毒性极小,如若被吸收进体内,大部分都会被排出体外,只会有极小的残留。对肟菌酯进行药理实验,发现它对胎仔无催畸形性,     

两种芹菜素衍生物与人血清白蛋白的相互作用

以黄酮类化合物芹菜素（4',5,7-三羟基黄酮）为原料,利用Mannich和磺化反应先后合成了两种芹菜素衍生物Ⅰ[8-(N,N-二乙基)-亚甲基胺基-4',5,7,-三羟基黄酮]、Ⅱ[8-(N,N-二乙基)-亚甲基胺基-4',5,7,-三羟基黄酮-3'-磺酸],并对其结构进行ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR表征。利用荧光猝灭光谱、同步荧光光谱、紫外光谱法结合内滤光校正、分子对接研究了298、303、308 K时两种衍生物与人血清白蛋白（HSA）的相互作用机制。光谱法结果表明,衍生物Ⅰ、Ⅱ通过与HSA形成复合物而对HSA有荧光猝灭作用,猝灭原因是静态猝灭和非辐射能量转移,且衍生物与HSA的结合位点在HSA的亚结构域ⅡA附近,Ⅱ比Ⅰ更容易被转移和运输。热力学分析结果显示结合点数为1,且ΔH和ΔS均大于0,表明疏水作用为主要作用力。分子对接结果表明,两种衍生物与HSA均是通过疏水作用力和氢键结合于HSA的疏水空腔内,其中疏水作用为主要作用力,这与热力学结果相吻合。     

两种芹菜素衍生物与人血清白蛋白的相互作用

以黄酮类化合物芹菜素(4',5,7-三羟基黄酮)为原料,利用Mannich和磺化反应先后合成了两种芹菜素衍生物8-(N,N-二乙基)-亚甲基胺基-4',5,7-三羟基黄酮(Ⅰ)、8-(N,N-二乙基)-亚甲基胺基-4',5,7-三羟基黄酮-3'-磺酸(Ⅱ),并对其结构进行ESI-MS、1HNMR、13CNMR表征。利用荧光猝灭光谱、同步荧光光谱、紫外光谱法结合内滤光校正、分子对接研究了298、303、308 K时两种衍生物与人血清白蛋白(HSA)的相互作用机制。光谱法结果表明,衍生物Ⅰ、Ⅱ通过与HSA形成复合物而对HSA有荧光猝灭作用,猝灭原因是静态猝灭和非辐射能量转移,且衍生物与HSA的结合位点在HSA的亚结构域ⅡA附近,Ⅱ比Ⅰ更容易被转移和运输。热力学分析结果显示结合点数为1,且ΔH和ΔS均大于0,表明疏水作用为主要作用力。分子对接结果表明,两种衍生物与HSA均是通过疏水作用力和氢键结合于HSA的疏水空腔内,其中疏水作用为主要作用力,这与热力学结果相吻合。     

白杨素衍生物的合成及其活性研究

合成白杨素衍生物并对其进行活性评价。以5,7-二羟基黄酮为原料,通过取代、水解、酰胺缩合反应合成白杨素的衍生物,然后采用MTT比色法测定白杨素及白杨素衍生物对EC109（食管癌）、HepG2（肝癌）、SW480（结肠癌）、Hela（宫颈癌）细胞增殖抑制作用。合成的白杨素衍生物对HepG2、SW480肿瘤细胞的IC50值比白杨素的IC50值低。该衍生物对HepG2、SW480肿瘤细胞的抗癌活性较白杨素有一定程度的提高。