中国成年患者利奈唑胺治疗群体药动学研究

目的：通过回顾性分析来自恩泽医疗中心（集团）内3家医院利奈唑胺治疗患者的药物浓度监测（TDM）数据，建立中国成年患者利奈唑胺治疗群体药动学模型（PPK），为未来该群体患者利奈唑胺治疗单点谷浓度贝叶斯反馈预测个体化药动学参数，建立个体化给药方案，指导临床合理用药提供科学的实验支持。方法：从2016年3月至2018年12月收集了72例患者的血样，共监测了115个血清浓度。利用Kinetica软件中的逐步回归法研究药物清除率常数（K）和分布容积（Vd）与患者个体协变量（年龄、体质量、血常规、生化指标、合并用药等）之间的关系，并通过最大似然法和贝叶斯反馈法进行模型内部和外部验证。结果：最终模型分别为Vd=25.864－0.034×Fur（mg），K=0.324－0.000 3×Scr－0.003×Age+0.038×Burn。基础模型和最终模型拟合的Vd和K的群体典型值分别为29.719 L（5.32，52.36）、0.160 h-1（0.05，0.23）和25.322 L（2.50，52.51）、0.193 h-1（0.06，0.32）。基础模型和最终模型对应的外部验证平均绝对预测误差率分别为0.620（0.001，4.153）和0.588（0.014，3.942）。结论：本研究所建立的利奈唑胺最终PPK模型，能够良好地反映出中国成年患者的利奈唑胺PPK的变异特征；为提高治疗效果、减少不良反应以及实现个体化给药提供了重要的理论实验参考价值。     

华法林定量药理学的研究进展

华法林是一种香豆素类口服抗凝药物,临床上用于治疗深静脉血栓、房颤等。然而此类药物治疗窗窄、个体差异大,易发生出血或栓塞等不良反应,因此,研究华法林个体差异的原因以及个体化给药模式具有重要意义。通过对华法林个体差异的遗传学和非遗传学影响因素研究,国内外已建立了许多华法林的遗传药理学算法的模型,并部分对模型进行了验证考察。现对此类文献进行综述,为指导华法林的个体化临床用药模型的研究和临床应用提供参考,以期实现临床真正的个体化给药。     

生理药动学模型发展现状及其在药物临床研究中的应用

生理药动学（physiologically based pharmacokinetic,PBPK）模型是一种基于生理机制的模型，能够模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。近年来广泛应用于药物-药物相互作用研究、外推特殊人群、临床试验剂量的选择、个体化用药及研究不同因素对药动学过程的影响等领域。本文对PBPK模型发展现状进行简述，简要介绍PBPK模型的应用流程，并对其近年来在药物临床研究中的应用情况进行综述，以期为对该领域感兴趣的研究人员提供参考。     

前交叉韧带重建术后患者感染治疗方案的选择与个体化用药的思考

目的:探讨临床药师在前交叉韧带重建术后感染患者个体化药物治疗方案中的作用,为临床合理用药提供参考。方法: 临床药师参与前交叉韧带重建术后感染患者的药物治疗,根据患者情况,协助医师制订初始抗感染及结合万古霉素血药浓度监测和群体药动学模型拟合,进行个体化治疗方案的调整,对患者用药全程进行药学监护,评价药物治疗效果。结果: 临床药师及时根据血药浓度监测结果,给出医师换药的建议,治疗效果佳。结论:临床药师通过参与前交叉韧带重建术后患者感染的治疗过程,为患者制定个体化的用药方案,保证了患者用药的安全、有效、合理。     

新型冠状病毒肺炎抗病毒药物的治疗药物监测及药代动力学研究进展

近期新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染所致肺炎疫情的爆发给各国公共卫生和治理带来了重大挑战。目前临床上尚无针对SARS-CoV-2的特效药,采用的多为既往治疗严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合症(MERS)的抗病毒药物。本文旨在对有关抗病毒药物及其药代动力学特征进行整理和分析,并对其开展治疗药物监测(TDM)的特点和必要性进行探讨,从而为抗SARS-CoV-2治疗中的用药安全提供参考。     

基于决策树模型的丙戊酸血药浓度解读及实践

目的:建立应用决策树模型进行丙戊酸血药浓度解读的模式,并将其应用于临床实践。方法: 临床药师依据丙戊酸血药浓度监测结果和患者病程建立决策树模型,应用决策树模型对血药浓度作解读,必要时应用群体药动学模型估算患者个体化给药剂量,辅助临床个体化用药。结果: 药师应用血药浓度决策树模型提出个体化给药建议,临床医师接受了药师建议并调整抗癫痫治疗方案,患者癫痫发作得到良好控制。结论:基于决策树模型的丙戊酸血药浓度解读模式可协助医师个体化用药。     

阿法替尼治疗肺癌的临床疗效与安全性

阿法替尼是第二代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKI）,适用于晚期非小细胞肺癌（non-small-celllungcancer, NSCLC）一线治疗和鳞状NSCLC的二线治疗。目前,大量有力的临床研究数据已证实了阿法替尼的疗效和安全性。因此,本文就阿法替尼的药物作用机制、药动学特点临床疗效、联合用药、不良反应及剂量调整等方面进行综述,以期为阿法替尼个体化合理用药指导提供思路。     

伏立康唑群体药动学研究及其在给药方案设计中的应用进展

伏立康唑作为侵袭性真菌感染的一线治疗药物,广泛应用于临床,但该药物治疗窗窄,药物的药动学性质具有较大的个体间及个体内变异。本文通过检索有关伏立康唑群体药动学研究的国内外文献,对其进行汇总分析。阐述伏立康唑在侵袭性真菌感染患者、移植患者和免疫缺陷患者中的群体药动学特征,及其在给药方案设计中的应用,进而为提高伏立康唑治疗有效率,减少不良反应发生,推进临床个体化给药提供理论依据。     

1例慢性肾功能不全患者个体化抗栓药物治疗实践

目的: 探讨临床药师在慢性肾功能不全患者个体化应用抗栓药物治疗中的作用。方法: 回顾性分析临床药师参与1例慢性肾功能不全患者个体化抗栓药物治疗的案例。结果: 临床药师依据阿司匹林及依诺肝素药动学及药效学特征分析患者慢性肾衰竭及皮肤血肿形成原因,参与抗血栓治疗方案的调整,并为患者提供药学监护和用药教育。结论: 以关注特殊人群个体化用药,保证临床疗效,避免不良反应发生,保证患者用药合理、安全、有效、经济,可作为临床药师药学服务的切入点。     

HER2阳性乳腺癌辅助治疗中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的个体化给药研究

目的:为一个亚裔早期乳腺癌患者制定并实施曲妥珠和帕妥珠单抗的个体化治疗方案。方法:曲妥珠和帕妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌患者的重要治疗药物。尽管药动学相似，但推荐的给药方案不同：帕妥珠单抗为固定剂量，而曲妥珠单抗剂量取决于体重；帕妥珠单抗给药为每三周一次，但曲妥珠单抗给药为每周一次或每三周一次。当两种药与化药物合并使用时，执业医师对给药方案的选择有限。剂量-暴露量-效应关系是决定给药方案的重要依据。为了解个体患者的剂量-暴露量-效应关系，我们审查了群体药动学分析文献以了解对暴露量有影响的协变量（疾病状态和体重等），另外考虑了有效和安全性因素如最低有效性浓度，亚洲患者的不良事件发生率，及给药方便性等。结果:基于对帕妥珠和曲妥珠单抗的群体药动学及药动和协变量关系的了解，对该患者制定并实施了曲妥珠和帕妥珠单抗的每两周一次的个体化给药方案。结论:个体化给药方案的制定需个体化剂量-暴露量-效应关系支持，而群体分析是了解个体化剂量-暴露量-效应关系的重要工具。     

特异性单克隆与非特异性多克隆抗体荧光免疫偏振法测定肾移植病人全血环孢素浓度的比较及肝功能对血药浓度的影响

目的 观察特异性单克隆抗体与非特异性多克隆抗血清荧光免疫偏振法测定肾移植病人全血环孢素浓度的差异及肝功能对血药浓度的影响。方法 对36位肾移植术后病人的84份环孢素(CsA)血样同时用特异性单克隆(MAFPIA)和非特异性多克隆抗体(PAFPIA)荧光免疫偏振分析法进行测定。对两种方法测得的数值进行统计学处理。结果 MAFPIA与PAFPIA之间有较好的线性关泉(相关系数为0. 8947),两者的测得值具统计学显著性差异。肝功能异常的患者PAFPIA测得值显著大于MAFPIA测得值。与肝功能正常患者相比有明显差异,且两者的回归曲线参数均有明显不同。结论 对 CsA血药浓度测定应采用特异性高的方法。     

柔红霉素个体差异的遗传药理学研究进展

柔红霉素是临床上常用的抗白血病药物,疗效显著但是存在明显的个体差异。如何更多了解可能引起柔红霉素耐药的因素,从而提高柔红霉素的疗效,降低耐药,及减少药物的副反应,是目前临床工作者关心的问题。本文综述了影响柔红霉素药代动力学和药效学的遗传因素,旨在为柔红霉素临床个体化给药提供一定的参考依据。     

肾移植后监测肿瘤坏死因子与环孢素A血药浓度的临床意义

目的 研究肾移植术后患者肿瘤坏死因子(TNF)与全血环孢素A (CsA)浓度的临床意义。方法 采用放射免疫法测定血清和尿 TNF, FPIA 法测定 CsA 全血浓度。结果 急性排斥组患者血、尿 TNF(1.03±0.26 ng/L, 0.44±0.36ng/L)明显高于肾功能稳定组 (0.86±0.21 ng/L, 0.34± 0.29 ng/L), 并且可早于血肌酐升高 1～ 3d。而 CsA 肾中毒组的血 、尿 TNF(0.91±0.22ng/L 、 0.40±0.27ng/L)与肾功能稳定组无明显差别。CsA 血药浓度在急性排斥反应组明显降低, 而 CsA 肾中毒组显著升高。结论 TNF 和 CsA 血药浓度测定有助于鉴别急性排斥反应和CsA 肾中毒, 具有重要的临床意义。     

组成性雄烷受体遗传多态性与个体化治疗

组成性雄烷受体（constitutive androstane receptor, CAR）通过调控细胞色素P450（cytochromeP450, CYP450）等一相代谢酶、UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferases, UGTs）等二相代谢酶及多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-associated protein, MRP）等药物转运体等代谢相关基因,对外源性药物代谢及维系体内血糖、血脂、胆红素等多种内源性物质的代谢平衡发挥重要作用。作为体内物质代谢的枢纽,CAR直接影响了代谢性疾病的发生以及多种药物的疗效,对其多态性的研究有利于从基因层面解释个体化治疗的差异性,预见相关疾病的发生进展。本文拟就近几年来CAR单核苷酸多态性影响物质代谢的相关研究作一综述,探究CAR多态性与物质代谢的相关性,为临床上疾病的发生及药物用法用量的提前预测提供科学依据。     

联苯双酯对肾移植受者环孢素A 全血浓度的影响及肝毒性的防护作用

目的 研究肾移植受者应用联苯双酯(bifendate,BFD) 对环孢素A(cyclosporin A, C_sA) 全血浓度的影响及肝毒性的防护作用。 方法 28 例患者(合用组) 合用C_sA 与BFD, 30 例患者(对照组) 单服C_sA, 以C_sA 全血浓度及肝功能作为临床评价指标。 结果 BFD 能有效降低肾移植受者异常升高的ALT和AST, 合用BFD 后C_sA 全血浓度与合用前比较降幅达17.7 %, 与对照组比较亦有显著性降低(P <0.01), 停用BFD 后C_sA 全血浓度明显升高, 增幅达36.3 %。 结论 BFD 能防护肾移植受者C_sA 肝毒性并能明显降低C_sA 血浓度。     

供受体CYP3A5基因型对肝移植术后早期他克莫司谷浓度的影响作用及其临床意义

目的：回顾性分析治疗药物浓度监测（TDM）策略下，供受体CYP3A5 rs776746基因分型对肝移植术后早期他克莫司谷浓度的影响作用及其临床意义。方法：根据入选标准收集2015年1月到2019年3月上海市第一人民医院肝移植患者125例，临床资料包括术后28天的临床药理学参数、肝功能以及随访新发糖尿病（new onset diabetes mellitus, NODM）情况。应用定量PCR技术对供体和受体细胞色素P450家族成员3A5（CYP3A5）基因rs776746位点进行分型。结果：术后第一周他克莫司谷浓度中位数（median trough concentration, Ctmed）、谷浓度最大值（maximum trough concentration, Ctmax）分别为（8.3±7.0）ng/mL、（11.2±12.9）ng/mL。供体和受体联合CYP3A5基因分型可将患者分为4个亚组：供体和受体均为AA/AG组、供体AA/AG+受体GG组、供体GG+受体AA/AG组、供体GG+受体GG组。各亚组患者术后第一周Ctmed、Ctmax均有统计学差异（P<0.01）。接收者操作特征（ROC）分析显示Ctmax可预测NODM，曲线下面积（AUC）为0.716 8（P=0.000 5），最佳诊断阈值浓度为14.4 ng/mL；而Ctmed对NODM没有预测价值（P=0.193 6）。多因素Logistic回归分析显示，Ctmax异常过高（大于等于14.4 ng/mL，OR：17.796，P=0.014）和术前血糖水平（OR：5.076，P=0.043）、术前总胆固醇水平（OR：3.752，P=0.022）、术后激素治疗（OR：12.846，P=0.015）为NODM发生的独立危险因素。供受体CYP3A5基因型对Ctmax有显著影响，四个亚组肝移植术后早期Ctmax大于等于14.4 ng/mL患者分别为14.70%（5/34）、33.33%（12/36）、61.11%（11/18）、78.57（22/28），四组间比较均有统计学差异（P＜0.000 1）。结论：TDM结合供受体CYP3A5 rs776746基因分型指导肝移植患者个体化用药有助于减少Ctmax异常过高和NODM发生。     

高效液相色谱法测定羟甲烟胺对环孢菌素A 药物动力学参数的影响

目的 建立简单、快速、准确的高效液相色谱法(HPLC) 测定环孢菌素A(cyclosporin A, CsA) 血药浓度的方法, 研究羟甲烟胺对CsA 药物动力学参数的影响。 方法 采用HPLC 法测定18 名健康志愿者单服CsA 及同服羟甲烟胺后CsA 的血药浓度, 用3p97 分析处理数据, 比较两组药动学参数的变化。 结果 单服CsA 及同服羟甲烟胺后CsA 的C_max 和AUC_0~∞有极显著性差异(P <0.01), 而t _1/2(β)、T_max无显著性差异(P >0.05)。 结论 本实验建立的HPLC 法准确可靠, 操作简便, 适用于临床药动学研究及常规血药浓度监测。羟甲烟胺可促进CsA 的吸收, 提高CsA 的峰浓度及药时曲线下面积, 但不影响CsA 的代谢。     

特异性荧光偏振免疫法监测 521例 肾移植后环孢素 A 全血浓度 3275 次

目的 通过监测肾移植后病人环孢素 A(CsA)全血浓度, 提出 CsA 在三联免疫抑制用药方案中的 理想治疗窗。方法 用特异性荧光偏振免疫法测定 CsA 全血浓度, 对 521例病人监测 3275 次, 按术 后时间及临床表现分组比较。结果 肾移植后 <1, 、1～ 3、3～ 6、6～ 12 个月 、1～ 2和 >2 年的 CsA 全血谷浓度的理想治疗窗应分别为 250～ 450、200～ 400、150～ 300、100～ 250、100～ 200 和 100～ 180 μg/L。结论 CsA 全血浓度在上述范围内, 中毒反应和排异反应明显减少。     

自身免疫疾病患者他克莫司稳态血药浓度影响因素的研究

目的：探讨年龄、性别、用药时长和合并用药对自身免疫疾病患者他克莫司稳态血药浓度的影响，并结合肝肾功能，初步建立他克莫司稳态血药浓度参考范围，为临床个体化用药提供理论依据。方法：纳入2017年8月至2021年6月107例我院风湿免疫科应用他克莫司治疗自身免疫疾病的患者，采用SPSS 22.0统计学软件对其性别、年龄、给药剂量、合并用药、用药时长及血药浓度，肝肾功能进行分析。结果：他克莫司治疗自身免疫疾病，不同性别间血药浓度差异有统计学意义（P<0.05），不同年龄段血药浓度差异无统计学意义（P>0.05），但服药剂量差异有统计学意义（P<0.05），患者用药时长不会影响有效剂量、目标血药浓度、肝肾功能。他克莫司剂量与血药浓度呈弱相关性（r=0.115，P=0.047），血药浓度范围在4.20～9.48 ng/mL时，患者谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、尿素水平显著增高；血药浓度范围0.08～4.20 ng/mL时，患者血清肌酐、AST、ALT、白蛋白、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）等关键临床指标差异无统计学意义。结论：他克莫司用于治疗自身免疫疾病，血药浓度个体间差异度大，建议临床医生将血药浓度控制在0.08～4.20 ng/mL，并结合患者性别、年龄、临床疗效，调整剂量、优化用药方案，避免肝、肾功能潜在损害风险。     

造血干细胞移植患者伏立康唑稳态谷浓度监测及其影响因素分析

目的：研究伏立康唑在造血干细胞移植患者中的稳态谷浓度（Cmin）分布特征，探讨影响其稳态Cmin的因素。方法：回顾性分析72例使用伏立康唑的患者，测定226份血清标本中伏立康唑稳态Cmin，收集患者的临床资料。采用SPSS22.0软件分析伏立康唑稳态Cmin与协变量（性别，年龄，体质量，中性粒细胞计数，Ｃ反应蛋白，白蛋白，肝肾功能，药物相互作用等）的相关性。结果：伏立康唑Cmin的平均值是（1.84±0.09）μg/mL，在有效血药浓度范围内占84.5%。年龄、白蛋白、总胆红素和C反应蛋白对伏立康唑血药浓度有显著性影响。联用激素并未降低患者的伏立康唑Cmin。伏立康唑用药前后谷草转氨酶、谷丙转氨酶、直接胆红素有显著性差异。 结论：影响伏立康唑血药浓度因素较多，应加强血药浓度监测，提高治疗的有效性，减少药物毒副反应。