基于代谢酶和转运体的体外药物相互作用研究概述与案例分析

在药物开发过程中,药物-药物相互作用（DDI）研究是评估新药风险-获益的关键环节。在评价代谢酶或转运体介导的药物相互作用潜力中,通常体外试验是关键的第一步。体外试验分析结果借助于体外-体内模型公式推算,可决定是否需要以及如何开展临床DDI研究,进而为临床DDI风险控制策略提供参考,包括：药物剂量选择、替代治疗、不同DDI情况下以及不同患者群体的用药禁忌等。本文概述了药物研发过程体外DDI研究的关键内容,并通过两个案例阐述了体内和体外DDI研究在药物说明书中相关内容的反映。     

药物微生物组在新药研发中的应用

药物基因组学研究宿主基因层面对药物安全性与有效性的作用，指导新药研发过程。但宿主基因层面不能完全解释个体间药效差异。药物微生物组学是药物基因组学的重要扩展，研究肠道微生物对药物安全性与有效性的影响。目前与肠道微生物相关的大数据、多组学分析、粪菌移植、合成生物学等学科与技术已逐步在新药研发中应用，本文综述了新药研发的现状以及肠道微生物与药物相互作用，概括了目前肠道微生物相关药物的研发进展。     

国产小分子化学创新药临床药物相互作用研究现状

为了提高疗效或减少毒副作用，临床上常采用两种或两种以上药物联合的用药策略，这往往带来因联合而改变某一药物体内过程或疗效的新的用药问题。本文综述了我国自2000年1月至2021年3月批准上市自主研制的44种小分子化学创新药开展临床药物相互作用的研究现状。其中，创新药物作为代谢酶底物的临床药物相互作用试验占据主导地位（11/44），且以CYP3A4酶底物研究为主（7/11），结果表明创新药物多为CYP3A4的中等及以下敏感程度的底物，未发现高敏感底物。其次是基于协同增效或降低副作用而联合用药的药物相互作用试验，主要集中于肿瘤、糖尿病、病毒感染等领域，这些研究中也未表现出具有临床意义的药动学相互作用。以创新药物作为代谢酶调节剂开展的临床药物相互作用试验比例为7/44；基于转运体的药物相互作用临床试验报道较少，该方面研究主要以体外试验为主。随着药物体内外代谢/转运机制的深入研究，特别是放射性同位素标记药物的临床试验的开展以及计算机模拟的辅助，我国药物相互作用研究的整体水平也在逐步提高，这将为保障用药安全提供坚实的科学基础。     

药物相互作用临床研究策略及基于生理的药动学模型应用进展

药物-药物相互作用（DDI）会引起不良事件或导致疗效降低，是药物治疗常见的问题之一，因此创新药需对DDI进行研究。本文将对临床DDI研究的总体思路和研究类型进行综述性介绍。数学模型，尤其是基于生理的药动学模型（PBPK）在DDI研究中的作用日益广泛，其可以整合人体生理系统参数、药物理化性质和机理性药动学数据以提早预测人体内的药物药动学特征，PBPK模型逐渐成为辅助甚至替代部分DDI研究的重要研究方法。目前，PBPK已经在美国、欧盟的临床DDI研究中得到广泛应用，并有相关指南出台指导应用，但我国相关指南尚未颁布。因此，从药物研发的实效性考虑，本文也将综述PBPK在临床DDI研究的策略选择、试验设计、试验豁免及临床用药方面的应用进展，并简要介绍其预测力评价标准以及研究报告内容，以期为PBPK在我国创新药DDI临床开发的科学应用提供支持。     

尿苷二磷酸葡醛酸转移酶介导的酪氨酸激酶抑制剂药物相互作用研究进展

近年来由代谢酶和转运体介导的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的药物相互作用（DDI）已成为临床治疗的一个重要问题。除CYP450酶，尿苷二磷酸葡醛酸转移酶（UGTs）是参与TKIs代谢的另一类代谢酶，而且在体外多数TKI对UGTs呈抑制作用。TKIs与UGTs底物或抑制剂联合用药可能发生潜在的有临床意义的DDI。本文将重点研究UGTs介导的TKIs的药物-药物相互作用以及UGT1A基因型对TKIs的药物相互作用的影响，并探讨解决策略，以期为临床医师和药师对TKIs的安全合理应用提供参考。     

抗新型冠状病毒2019-nCoV新药的研发

2019年底，湖北武汉暴发了2019新型冠状病毒感染疾病（COVID-19），并快速在全国蔓延，且在多个国家发现病例。其感染病例和死亡病例在短时间内快速超过重症急性呼吸综合征（SARS），给中国带来了不可估量的损失。中国科研人员在短时间内，快速锁定病原体为2019-nCoV（或hCoV-19或SARS-CoV-2)，并且在不同层面开展了相关抗病毒药物的研发工作。本文介绍了抗2019-nCoV新药研发的现状。同时，鉴于突发病原体的药物研发过程相对迟缓，我们建议对于潜在流行可能性的病原体，其药物研发要具有前瞻性，国家层面要推进广谱药物的研发和临床试验，以应对可能出现的疫情风险。     

生理药代动力学模型的发展应用动态及其与其他建模方法的融合

生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetics,PBPK）是定量药理学的主要研究领域之一，其在新药研发和临床医疗实践的各个阶段均发挥着重要作用，包括药物早期开发阶段的人体药动学（pharmacokinetics,PK）预测、临床研究阶段考察各种生理和病理等因素对PK的影响、特殊人群剂量调整、药物相互作用等。近年来，PBPK模型在工业界的应用越来越广泛，监管机构也认可PBPK模型在药物研发中的积极指导作用。随着模型指导的药物研发的发展和普及，将PBPK模型与其他常用建模方法，包括群体药代动力学（population pharmacokinetics,PopPK）、药代动力学/药效动力学（pharmacokinetic/ pharmacodynamic,PK/PD）模型和基于模型的Meta分析（model-based meta-analysis,MBMA）相融合可实现优势互补。本文简介了PBPK的起源、发展和应用现状，并对其与PopPK、PK/PD和MBMA的融合应用进展进行综述。     

复方药品创新研发策略

固定剂量复方药品研发是创新过程,目前已成为突破药物研究瓶颈的新出路之一。复方药品组方必须基于药物相互作用理论,充分利用与治疗目的相同的作用和效应,进行组方论证,进行多因素多水平分析和临床联合用药验证,确定目标组方,最后进入新药规范化研究和试验。复方药品的创新研发全过程(药学、药效学、药动学、毒理学和临床试验)与全创新药物同样规范和严格,并且必须进行拆方分析。本文从复方药品组方原则、研发策略、研发技术要求规范要点等方面进行了综述。     

孕甾烷X受体在药物代谢中的作用及研究进展

孕甾烷X受体(Pregnane X receptor, PXR)为核受体超家族中NR1I亚家族成员,于肝脏和肠道中广泛表达。该受体作为药物代谢的关键调控因子广泛参与药物的吸收、分布、代谢及排泄过程。本文从药物代谢角度分别对PXR参与调节的Ⅰ、Ⅱ相代谢酶及转运体进行介绍,为临床药物相互作用及针对PXR为靶点的药物研发提供参考。     

靶介导的药物处置模型研究进展

自1994年Gerhard Levy博士提出靶介导的药物处置（target-mediated drug disposition, TMDD）的概念以来,相关研究越来越多,实验技术的发展也为采用运用数学和模型的方法描述TMDD提供更多数据 。随着近年来生物药研发的热潮,TMDD模型在药物研发中的应用也越来越广泛,本文将从TMDD模型的提出开始,介绍其模型结构复杂化和计算近似简化的过程,并探讨不同模型的应用。     

转运体介导药物相互作用的研究现状及展望

临床上,多种药物联合应用于疾病治疗现象极为常见,然而,合并用药易导致药物相互作用（drug-drug interaction, DDI）的发生,进而引起药物疗效的降低或丧失,导致不良反应的增加,甚至会引发药物严重不良反应。药物转运体通过影响合用药物在体内的处置过程,在DDI的发生发展中发挥至关重要的作用。本文概述了DDI与转运体的关系,着重对转运体介导的DDI对药物体内过程的影响及其与疾病和多药耐药的关系作一综述,并简要介绍了我国现行的药物相互作用研究的指导原则,旨在提醒临床医务工作者重视转运体介导的DDI,提高联合用药的安全性,并为疾病治疗和避免多药耐药提供新的视野和思路。     

药效动力学研究在经口吸入制剂生物等效性评价中的应用进展

经口吸入制剂（orally inhaled drug products, OIDPs）是慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）和哮喘的药物治疗指南推荐的首选药物,存在着临床需求未满足的现状。药效动力学-生物等效性研究（pharmacodynamics-bioequivalence, PD-BE）是各国指导原则推荐评价OIDPs生物等效性的重要研究方法,它有效地弥补了体外研究、药代动力学-生物等效性研究（pharmacokinetics-bioequivalence, PK-BE）在评价仿制药与原研药疗效和安全一致性上的不足。OIDPs的PD-BE有两种研究方法,分别采用舒张试验模型以及激发试验模型,不同研究方法选用的药效评价指标不同,较常用指标包括：第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second, FEV1）、比气道传导率（specific airway conductance, sGaw）、外周气道阻力（R5-20）以及激发剂浓度/剂量（PC20/PD20）。以FEV1为药效评价指标的PD-BE研究也是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）以及中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）的指导原则所推荐、研究者所广泛认可的评价方法。在此类PD-BE研究中,不同OIDPs药物的试验方案在试验设计、试验数据处理、等效性评价标准等方面较为一致,同时在目标人群选择、单/多次给药、给药剂量、FEV1采集点设计等方面存在细节上的不同。本文结合了各国指导原则,就近五年来发表的OIDPs的PD-BE相关研究,对PD-BE研究在OIDPs的生物等效性评价中的进展进行综述,以期对经口吸入制剂的PD-BE研究提供重要理论信息。     

药代动力学研究在经口吸入制剂生物等效性评价中的应用进展

经口吸入制剂在哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物治疗中有着举足轻重的地位和极大的临床需求。开发与原研药具有相同的有效性、安全性且更为经济的国产仿制药，有助于解决药品的可及性问题，也能极大减轻国家的公共卫生负担。经口吸入制剂是一类药械组合复杂制剂，且具有药物递送和局部作用的特殊性，仿制药的开发及注册难度大。目前美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、加拿大卫生部（Health Canada, HC）、欧洲药品协会（European Medicines Association, EMA）以及我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）所推荐的经口吸入制剂生物等效性评价方法不尽相同，均认为药代动力学研究可评价经口吸入制剂在人体内的全身暴露（安全性），但对于其在肺部沉积（有效性）研究中的作用尚未达成共识，原因是经口吸入制剂的疗效不仅由其肺部沉积量决定，还与肺部沉积区域有关。但相比于药效学/临床终点研究，药代动力学研究在评价制剂间的潜在差异上更灵敏更经济。本文主要对经口吸入制剂生物等效性研究的国内外指导原则和评价方法进行比较，并对药代动力学研究的试验设计及其在肺部沉积研究中的应用进展进行介绍。     

临床联合用药方案的定量设计1

目的 应用权重配方法,从多药物多剂量中优选临床联合用药方案,并以一个定量设计的范例说明其可行性。方法 根据临床实际, 虚拟药1,药2和药3联用治疗儿童缺铁性贫血2wk。各药分为5~6个剂量水平,再均匀分布到6个组,每组6例,即构成6个联用方案。测定治疗2, 3, 4 wk时的血红蛋白升高值(△Hb),以4wk的测定值作为指标,用权重配方法进行数据分析,优化联用剂量,经确定性试验证实,从而寻找出最优化方案。结果 药1和药2都是主药,但药1 对联合药效(△Hb)的贡献值最大,其次是药2,而药3作用极弱;药1与药2间有较强的协同作用,药2和药3间有微弱的协同作用,但药3对药1有拮抗作用。重新制定联合用药方案,经确定性试验证实,将药1 和药2调整到允许的最大剂量,删除药3组成新的方案,同最大效应组比较,表明此联用方案为一优化方案。结论 权重配方法能有效地分析临床试验中各药在组方中的地位,并据此调整剂量,构成新的方案,经配方优化检验,可定量设计临床联合用药方案。     

药品不良反应及安全用药知识在某三甲医院三类医务人员中认知度研究

目的: 研究了解医师、护师、药师三类医务人员对药品不良反应(ADR)以及安全用药相关知识的认知情况,为ADR及临床安全用药监测的深入开展提供参考。方法: 利用网上药学问卷调查平台对皖南地区某大型三级甲等医院45个临床科室的医务人员(医师、护师、药师)的ADR以及安全用药相关知识进行网上调查,数据由平台自动导出Excel表格,使用SPSS 19.0 软件进行统计分析。结果: 通过调查平台,获取有效调查问卷575份,医务人员对ADR和安全用药知识的平均知晓率为 83.0%,对ADR上报流程平均知晓率为 83.4%。三类医务人员(医生、护师、药师)对于“什么是ADR”、“用药错误的含义”等基本概念的知晓程度较高,回答无明显差异 (P>0.05)。对于“药品不良反应/不良反应事件(ADR/ADE)”、“用药错误”的判断,回答存在显著差异 (P<0.001),医师、护师的知晓程度低于药师。对于“用药后出现ADR的应对措施”、“ADR必须填写的项目”等问题,三类医务人员(医生、护师、药师)问题差异无统计学意义(P>0.05),但对于“ADR上报期限”等的回答有显著差异(P<0.001),药师的知晓率高于医师、护师。结论: 综合分析该院三类医务人员对ADR和安全用药基本知识掌握总体较好,但对于ADR与ADE、用药错误等概念之间差别存在混淆。应以多种形式对医务人员的ADR和安全用药相关知识进行培训、教育,提高医务人员对ADR/ADE、用药错误等的判断能力,加强ADR监测水平和上报意识,提升合理用药水平,保障患者用药安全。     

药物代谢创新模型：基因编辑大鼠和小肠3D类器官

药物代谢与药代动力学（drug metabolism and pharmacokinetics, DMPK）是研究药物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）过程的科学,评估药物的DMPK特征对药物的前期开发和后期临床精准用药至关重要。药物代谢模型的创新构建促进了药物DMPK评估体系的发展和完善。本文基于我们的研究成果,总结了药物代谢创新模型的最新进展与应用,主要关注以下两个方面：（1）CRISPR/Cas9（clustered regularly interspaced short palindromic repeats-CRISPR-associated）技术创新构建药物代谢酶（包括CYP2E1,CYP3A1/2,CYP2J3/10,CYP1A2）和药物转运体（包括P-gp,OATP1B2）基因敲除（knockout, KO）大鼠模型,并应用于DMPK及其生理功能相关研究;（2）创新性将小鼠和人小肠3D类器官（organoids）应用到ABC（P-gp, BCRP, MRP2）转运蛋白的功能研究。上述药物代谢创新动物模型和类器官模型,不仅有利于评价药物代谢酶和转运体在DMPK中的作用,还有助于深入认识其在机体正常生理活动中的作用功能。