一种环胺的十一烷酸衍生物作为心肌显像剂的尝试

为了寻找新的心肌显像剂,合成了新的大环配体反-5,7,7,12,14,14-六甲基-N,N″-二(正十一烷酸)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷(缩写为Teta-DUA)及其二乙酯(缩写为Teta-DUAE),并作了表征。采用氯化亚锡还原法将(~99m)Tc标记在Teta-DUA和Teta-DUAE上。~(99m)Tc-Teta-DUA和。~(99m)Tc-Teta-DuAE在小鼠心肌的最高浓集分别为0.09％I.D./心脏、0.90％I.D./g心肌和1.6％I.D./心脏、1.4％I.D./g心肌。     

新型脑局部血流量灌注显像剂~(99m)Tc-d,1-HM-PAO的研制

~(99m)Tc标记的外消旋六甲基丙二胺肟(~(99m)Tc-d,1-HM-PAO)是一种理想的局部脑血流量灌注显像剂。由于改进了合成和分离同分异构体的方法,得到了纯度大于99％的外消旋六甲基丙二胺肟(d,1-HM-PAO)和纯的内消旋六甲基丙二胺肟(meso-HM-PAO)。简化分离步骤时,利用~1H NMR技术监测分离过程中两种异构体的相对含量,可保证d,1-HM-PAO配体的纯度。将新鲜~(99m)Tc洗脱液加入无菌无热原冻干药盒试剂中,即形成~(99m)Tc-d,1-HM-PAO静脉注射液,~(99m)Tc-d,1-HM-PAO的放化纯度大于80％。小白鼠体内分布实验表明,~(99m)Tc-d,1-HM-PAO在脑中的摄取量为2.24％I.D.,在脑内滞留时间达到24h时,仍有摄取量的72％的放射性保留在脑内。而~(99m)Tc-meso-HM-PAO的脑摄取量为1.93％I.D.时,在脑内清除较快,至24h时,只有最初摄取量的25％残存在脑内。     

新型脑局部血流量灌注显像剂~(99m)Tc-d,1-HM-PAO的研制

~(99m)Tc标记的外消旋六甲基丙二胺肟(~(99m)Tc-d,1-HM-PAO)是一种理想的局部脑血流量灌注显像剂。由于改进了合成和分离同分异构体的方法,得到了纯度大于99％的外消旋六甲基丙二胺肟(d,1-HM-PAO)和纯的内消旋六甲基丙二胺肟(meso-HM-PAO)。简化分离步骤时,利用~1H NMR技术监测分离过程中两种异构体的相对含量,可保证d,1-HM-PAO配体的纯度。将新鲜~(99m)Tc洗脱液加入无菌无热原冻干药盒试剂中,即形成~(99m)Tc-d,1-HM-PAO静脉注射液,~(99m)Tc-d,1-HM-PAO的放化纯度大于80％。小白鼠体内分布实验表明,~(99m)Tc-d,1-HM-PAO在脑中的摄取量为2.24％I.D.,在脑内滞留时间达到24h时,仍有摄取量的72％的放射性保留在脑内。而~(99m)Tc-meso-HM-PAO的脑摄取量为1.93％I.D.时,在脑内清除较快,至24h时,只有最初摄取量的25％残存在脑内。     

锝标记长链脂肪酸衍生物(BAT-FA)的初步研究

放射性药物研究中,用~(123)I标记长链脂肪酸及其衍生物已有很多报道。本文报道了三种锝标记的长链脂肪酸衍生物:Tc-BAT-TDA,Tc-BAT-PDA和Tc-BAT-HxDA。三者的~(99m)Tc标记物均可用配体交换反应制备,产额分别为87％,70％和49％。产物经萃取纯化,放化纯高于98％。以~(99)Tc为载体,制备了~(99)Tc标记物,红外、紫外光谱的Tc=O特征峰与已知~(99)Tc-BAT络合物的光谱数据相符。动物实验数据表明:~(99m)Tc标记的上述长链脂肪酸衍生物在心脏中的浓集程度较碘代苯基十五酸(IPPDA)低。静脉给药后5min,在大鼠心肌中分别为0.20％,0.32％和0.46％剂量/组织。药物大部分浓集于肝脏。所提出的三种Tc-BAT-FA尚不能满足做为心肌显像剂的要求,需要通过改善配体的结构等途径来获得更好的结果。     

肝胆显像剂的~(99m)Tc-PHP、~(99m)Tc-PHT和~(99m)Tc-PMT的合成和标记

~(99m)Tc-N-吡哆-色氨酸、~(99m)Tc-N-吡哆-苯丙氨酸和~(99m)Tc-N-吡哆-5-甲基色氨酸(~(99m)Tc-PHT、~(99m)Tc-PHP和~(99m)Tc-PMT)是吡哆氨基酸类肝胆显像剂的放射药物,其中PMT显像效果最好,和~(99m)Tc-EHIDA、~(99m)Tc-N-吡哆异白氨酸比较,具有快速通过肝脏、胆囊浓度高、尿分泌少、无肠道吸收、显像清晰、毒性小等优点。     

~(99m)锝-特丁基异腈的标记及其在动物体内分布

本文报道使用均相配体交换法标记~(99m)锝-特丁基异腈(~(99m)Tc-TBI)的方法和步骤。该法标记方便,产额和放射化学纯度均大于90％,便于临床推广和使用。~(99m)Tc-TBI在大鼠血中清除较快,T_(1/2)α为3.7min,T_(1/2)β为63min,给药后1和2h的心/血比分别为62.2和48.7,心/肺比为3.7和4.0,心/肝比为0.85和0.81,给药后1、2和4h时每克小鼠心肌的百分吸收值分别为11.1±2.6％13.1±2.1％和12.8±1.5％。可见,~(99m)Tc-TBI是一种新型的、有希望的心肌显象剂。     

肝胆显像剂~(99m)Tc(Sn)PMT、~(99m)Tc(Sn)PHT药盒标记、放化纯分析、动物实验及临床应用

本文介绍了~(99m)Tc(Sn)PMT、~(99m)Tc(Sn)PHT液态药盒(-30℃保存)和冻干药盒(4℃保存)的标记条件。两种药盒标记率均大于96％,标记后24小时内稳定。放化纯分析采用试管薄层层析法,该方法具有准确、重复性好、快速等优点。大鼠体内分布实验表明,~(99m)Tc(Sn)PHT、~(99m)Tc(Sn)EHIDA、~(99m)Tc(Sn)PMT具有血清除快,肝胆转运迅速,肾脏放射性低等优点。静注后30分钟,89％的放射性已进入肠道。家兔显像、静注后3分钟肠道出现放射性,5分钟胆囊显影。安全试验表明PMT是一种毒性极低的非常安全的药物。     

从铀和裂变产物中提取~(99)Mo和~(132)Te

本文介绍用氧化铝色层法直接从铀和混合裂变产物中提取~(99)Mo和~(132)Te的方法。提取的~(99)Mo和~(132)Te经过纯化后分别可以制成~(99m)Tc和~(132)I发生器。     

~(99m)TcN-IBDTC与~(99m)Tc-IBDTC的对比研究

为了检验配合物分子中 [99mTcN]2 + 中心核的引入对其生物分布的影响以求找到一种新的放射性药物。采用SnCl2 ·2H2 O为还原剂 ,丁二酰二酰肼 (SDH)为N3 - 离子提供体 ,在室温下制备[99mTcN]2 + int 中间体 ,然后与配体N -异丁基 -二硫代氨基甲酸钠 (IBDTC)发生配体交换反应得到99mTcN -IBDTC配合物。同时采用甲脒亚磺酸 (FSA)作还原剂对配体IBDTC进行了99mTc直接标记。结果表明 ,99mTcN -IBDTC和99mTc -IBDTC配合物的放化纯均大于 90 % ,小鼠体内生物分布表明 ,99mTcN -IBDTC有较高的脑摄取和较好的脑滞留 ,在注射后 5、30、6 0min时脑摄取量 (%ID·g- 1)分别为 6 .2 2、5 .4 5、3.88,脑 /血比值分别为 1.5 1、2 .2 4、1.84 ,有望成为一类新型脑灌注显像剂。99mTcN -IBDTC在心肌中也有较高的摄取 ,但心肌清除快而且心 /肝比值低从而限制了其成为一类新型心肌灌注显像剂。99mTc -IBDTC主要在肝内浓集 ,而脑、心肌摄取很少。本实验提示 ,放射性药物分子中引入 [99mTcN]2 + 核会引起生物分布性质的明显改变 ,这对于设计新型放射性药物具有参考价值。     

福岛核事故后上海气溶胶中~(131)I、~(134)Cs和~(137)Cs的来源途径分析

利用对气溶胶中典型放射性核素(~(131)I和134,~(137)Cs)的分析,可以评估福岛核事故产生的放射性物质对上海及全球的大气放射性本底水平造成的影响。本工作结合核事故释放过程、核素的天然衰变以及气象条件等因素,获得核事故期间上海的气溶胶中~(131)I和134,~(137)Cs活度浓度及其比值的分布特征:~(131)I被检出的时间(2011-03-27)早于~(134)Cs(2011-04-06)和~(137)Cs(2011-04-08),~(131)I的活度浓度(0.01~1.20 mBq/m3)比~(134)Cs(0.01~0.58mBq/m3)和~(137)Cs(0.01~0.65mBq/m3)大2~10倍,而且在不同的时间段出现相应的多峰值现象;~(131)I/~(137)Cs活度浓度比值(1.3~10.6)在2011年4月5日之后呈递减趋势,但是~(134)Cs/~(137)Cs活度浓度比值(0.8~2.9)则一直在1.1左右波动。利用HYSPLIT模型模拟放射性气团运移轨迹的分析方法,表明在核事故期间输入到上海的放射性气溶胶的途径有东北和西北两条主要迁移路径。同时通过结合国内相关城市核事故期间大气放射性监测数据,证实了东北路径在中国境内的控制地位。另外,通过总结和分析北半球大气监测数据中~(131)I/~(137)Cs和~(134)Cs/~(137)Cs活度浓度比值最大值的分布特征,验证了日本核事故产生的放射性气溶胶在北半球的传输过程。     

新的^99Tc^mN配合物的制备及其生物分布研究

为了寻找新的９９Ｔｃｍ Ｎ 标记的心肌显像剂,合成了两种含有酯基的ＮＳ配体半胱氨酸甲酯（ＣＹＭ）和半胱氨酸丙酯（ＣＹＰ）。以ＳｎＣｌ２ 为还原剂,Ｈ２ＮＮＨ－ （Ｃ＝ Ｓ）－ ＳＣＨ３ 为Ｎ３－ 给予体,通过交换反应制备了放化纯大于９０％ 的９９Ｔｃｍ Ｎ（ＣＹＭ）２ 和９９Ｔｃｍ Ｎ（ＣＹＰ）２。探讨了ｐＨ值和反应时间对９９Ｔｃｍ Ｎ配合物放化纯的影响,并对其在小鼠体内的生物分布进行了研究。结果表明,９９Ｔｃｍ Ｎ（ＣＹＭ）２ 和９９Ｔｃｍ Ｎ（ＣＹＰ）２在心肌中具有较高的初始摄取和快速的血清除,血半清除期小于１５ｍ ｉｎ。但是,心肌滞留不理想,心肌与其它组织的放射性比值较低。本工作对于设计新的９９Ｔｃｍ Ｎ心肌显像剂具有参考价值。     

99Tcm-EGF的直接法合成及其在荷C6动物体内生物学分布

探索用⁹⁹Tc^m直接标记表皮生长因子（EGF）的方法并研究其在荷C6动物体内的生物学分布特点。巯基乙醇（20 mL/L）10 μL还原EGF（2.5 μg）;含0.5 μg SnCl2的亚甲基二膦酸盐（MDP）溶液将还原高价锝使之与还原EGF的巯基结合,放化纯度大于95%,标记物稳定性较好,在6 h内放化纯度大于95%。通过内皮细胞培养进行⁹⁹Tc^m-EGF的生物活性鉴定,显示EGF在锝标记前后生物学活性未见明显改变（P＞0.05）。⁹⁹Tc^m -EGF在荷瘤鼠体内生物学分布显示肝、脾、肾等组织放射性分布较高,瘤区放射性较高,而脑组织最低,4 h瘤与正常组织放射性摄取比值(Tumor/Normal Tissue)为2.25, SPECT全身显像显示瘤组织放射性核素浓聚。因此直接合成的⁹⁹Tc^m-EGF可望成为特异性诊断高表达EGFR肿瘤的SPECT分子显像剂。     

Preparation and preliminary biological evaluation of 99Tcm-TADP as bone imaging agent

TADP, 2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-hydroxyethane-1,1-diphosphonic acid, was synthesized by three step reactions from the raw material 1H-1,2,4-triazole. 99Tcm-TADP was prepared with 5 mg TADP at Ph 7.0 by joining 99TcmO4 with SnCl2·2H2O in aqueous solution for 10 min at room temperature. Both labeling yield and radiochemical purity of 99Tcm-TADP were more than 95%. The biodistribution in rats and bone scan in rabbits were also studied. The uptake of organ was expressed as %ID/g. The results showed that the bone uptake is up to 17.17%ID/g which is the maximum of bone uptake at 30 min after injection of 99Tcm-TADP in rats, bone-to-muscle and bone-to-blood uptake ratios were 61.32 and 13.21, respectively. The clear bone image of rabbit was obtained at 120 min after injection of 99Tcm-TADP and clearance in soft tissue was visible. The preparation of 99Tcm-TADP was convenient and 99Tcm-TADP exhibited high uptake in bone, and it would be a potential new bone imaging agent.     

新型心肌灌注显像剂99TcmNDBODC5在兔体内的生物分布

制备了99TcmNNBODC5，并将其经静脉注射到新西兰白兔体内，进行活体显像，检测其活体生物分布及离体器官分布，研究99TcmNDBODC5作为心肌灌注显像剂的可行性。活体生物分布结果显示，99TcmNDBODC5的心肌摄取迅速，心肌摄取量低于99TcmMIBI， 99TcmNDBODC5的肝清除速度显著快于99TcmMIBI，在注射后30 min时心与肝的T/NT为0.98±0.52,已接近1，显著高于99TcmMIBI的心与肝的T/NT(0.56±0.19)，P=0.007。60 min时，99TcmNDBODC5的心与肝的T/NT达到高峰,为1.18±0.57，而99TcmMIBI仅为0.71±0.29。在180 min内，99TcmNDBODC5的心与肝的T/NT维持在较高水平。99TcmNDBODC5的肺摄取低，清除快，心与肺的T/NT在180 min内保持在1.43±0.37以上，与99TcmMIBI无显著差别。99TcmNDBODC5的肝清除迅速，避免了肝内放射性对左室下壁的干扰，有利于实现早期显像。故99TcmNDBODC有望成为一种生物分布特性较好的新的心肌灌注显像剂。     

Gd—DTPA—Dimeglumine的^99Tc^m标记及其生物学特性

以氯化亚锡为还原剂，^99Tc^m一步法标记了顺磁对比剂Gd—DTPA-Dimeglumine（钆喷酸二甲葡胺），得到^99Tc^mGd-DTPA-Dimeglumine。薄层色谱法（TLC）分析标记物的标记率〉95％，可在室温稳定存放6h，放化纯度〉90％；三氯乙酸沉淀法测定^99Tc^m-Gd—DTPA-Dimeglumine的体外血浆蛋白结合率为2．25％±0．21％。小鼠体内生物分布结果显示，^99Tc^m-G＆DTPA—Dimeglumine主要经肾脏排泄，脑和肌肉组织摄取最少，所有脏器在注射后1min摄取达高峰，注射后5min滞留率下降大于50％，注射后30～60min标记药物在主要脏器内滞留很少，家兔肾动态显像结果显示，^99Tc^m-Gd—DTPA-Dimeglumine主要经肾脏排泄，达高峰时间约5min 半排时间约7min。^99Tc^m标记Gd-DTPA—Dimeglumine方法简单，标记效率高，Gd-DTPA—Dimeglumine经^99Tc^m怀记后其生物学性质基本未改变。本实验表明可以通过双功能螯合剂DTPA同时链接放射性核素^99Tc^m和顺磁性金属元素Gd，并有望在此基础上合成一种具有较好靶向性又可同时进行核医学SPECT和MRI增强扫描的显像剂。     

Study of biodistribution properties of a new myocardial imaging agent [99mTc(N)(PNP5)(DBODC)]+

^99Tc^mN DBODC5 for intravenous injection was prepared. The labelling yield was 95.0%±0.52%. Sixteen New Zealand rabbits were involved and planar gamma imaging was performed at 10 time point after injection of ⁹⁹Tc^mN DBODC5. The radioactivity channes of organs were calculated by regions of interest (ROI) analysis. The 16 rabbits were divided into 4 groups and were sacrificed at 30, 60, 120, and 180 min after injection respectively. The activity for all excised organs were measured by γ well counting for calculating radiouptake. Myocardial uptake for 99Tcm N DBODC5 is high. Though myocardial uptake was lower than 99Tcm MIBI, the liver clearance for ⁹⁹Tc^mN DBODC5 was more rapid than that of ⁹⁹Tc^m MIBI. As early as 30 min after injection, ⁹⁹Tc^mNDBODC5 heart to liver ratio is 0.98±0.52 versus 0.56±0.19 for ^99Tc^m MIBI (P<0.01). At 60 min post injection, ^99Tc^mNDBODC5 heart to liver ratio improved to the peak value (1.18±0.57), compared with 0.71±0.29 for ⁹⁹Tc^m MIBI, P<0.01. After 60 min, the heart to liver ratio of ⁹⁹Tcm N DBODC5 was keeping at a high level until 180 min. ⁹⁹Tc^m N DBODC5 exhibited rapid lung clearance, similar to that of ⁹⁹Tc^m MIBI. The biodistribution in the isolated organs demonstrated the same trend. The rapid ⁹⁹Tc^m N DBODC5 liver clearance may allow the earlier imaging, and overcome the photon scatter from the liver with high activity which interfered the inferoapical wall in myocardial images. ⁹⁹Tc^m N DBODC5 is a promising new myocardial perfusion imaging agent with superior biodistribution properties.     

99Tcm标记的新型糖基化生长抑素体内外生物学评价

以天然生长抑素(Somatostatin，SMS)、葡聚糖-10(Dextran10，Dx10)及双功能螯合剂硫代乙酰基-巯基乙酰-二甘氨酰-赖氨酸（MAG2Lys）为原料，合成新型生长抑素配体化合物SMS-Dx10-MAG2Lys并进行99mTc标记；以125I-奥曲肽（125I-Tyr3-Octreotide）为放射配基，进行受体竞争结合实验，测定SMS-Dx10-MAG2Lys的IC50值；并用99mTc-MAG2Lys-Dx10-SMS进行正常SD大鼠体内分布、血浆清除以及肿瘤模型动物显像实验。结果表明：配体化合物SMS-Dx10-MAG2Lys保持了对生长抑素2型受体高亲和力；其IC50值与SMS相近； 99mTc-MAG2Lys-Dx10-SMS在正常大鼠体内血浆半衰期为2.4 h，主要浓聚肝、脾脏并经肾排泄，与葡聚糖的代谢途径基本一致，荷胰腺癌裸鼠显像表明，注射后4 h，肿瘤组织具有明显的放射性摄取，99mTc-MAG2L-Dx10-SMS有望成为一种新型生长抑素受体阳性肿瘤显像剂。     

^99mTc标记环己二酮二肟及其甲基硼酸加成物和初步动物实验

实验结果表明，＾９９ｍＴｃ－ＣＤＯ的标记率受体系的ｐＨ值影响较小，而＾９９ｍＴｃ－ＣＤＯ－ＭｅＢ只有在ｐＨ＝３．５－４．０时标记率才能大于９０％。小鼠体内分布实验表明，＾９９ｍＴｃ－ＣＤＯ－ＭｅＢ在动物心肌中较高的吸收，但随时间延长而迅速清除。心／肝比值在给药后１、５和１０ｍｉｎ时分别为３、１．５和０．８。＾９９ｍＴｃ－ＣＤＯ在心、脑中的浓聚明显低于９９ｍＴｃ－ＣＤＯ－ＭｅＢ。     

~(99)Tc~m-MVNE-膦混配配合物的制备及其在小鼠体内分布研究

为探索锝膦混配配合物的制备方法,寻找新的心肌显像剂,合成了一个新的N3S配体(MVNE)和3个膦配体。通过交换反应在室温下制备了放化纯>95%的99Tcm-MVNE, 然后分别与3种膦配体混配得到放化纯>90%的99Tcm-MVNE-膦混配配合物。小鼠体内的生物分布研究表明,该类混配配合物有较高的的心肌摄取,血液清除也较快。