Btk/JAK3双靶点共价抑制剂的设计、合成及其活性研究

布鲁顿式酪氨酸激酶(Btk)和两面神激酶3(JAK3)均是自身免疫性疾病和血液系统恶性肿瘤的潜力靶标。以4-氯吡咯并嘧啶为原料,经7步反应合成了一系列7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物,其结构经¹HNMR、¹³CNMR和MS(ESI)分析证实。体外依次考察了所得化合物分别对Btk和JAK3激酶的活性、以及对部分B淋巴细胞瘤细胞系的抗增殖活性。结果表明,四氢吡咯烷基取代的衍生物NB1~4对Btk(IC₅₀<3 nmol/L)和JAK3(IC₅₀<165 nmol/L)均能有效抑制,其余化合物只对Btk显示抑制效果;而且NB2和NB4对所测试的多种B细胞淋巴瘤细胞系的抗增殖活性均优于阳性对照泛激酶抑制剂依鲁替尼及Btk单靶点抑制剂。其中,对Jeko-1细胞的抑制能力最佳(IC₅₀<3μmol/L),其次是OCI-LYI(IC₅₀<4μmol/L)、SUDHL-6(IC₅₀<6μmol/L)和HBL-1^*(IC₅₀<6.5μmol/L),最差为SUDHL-4细胞(IC₅₀<11μmol/L)。这些发现可为开发B细胞淋巴瘤的多靶点药物提供新的思路。     

EGFR(T790M)抑制剂的设计、合成及活性评价

表皮生长因子受体(EGFR)的T790M突变最为频发,也是肺癌临床治疗失败的主要原因之一。鉴于先导化合物B6优良的抗H1975细胞系和异植瘤活性,对其进行了EGFR(T790M)激酶抑制活性的确认,并使用Autodock软件确认了两者的相互作用。以EGFR(T790M)为靶点对B6进行定向结构修饰,所得目标化合物经NMR和MS表征后,联合体外激酶、细胞生物活性与Autodock软件解释它们的构效关系。结果表明,3-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-1-(1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的抗H1975细胞增殖活性(IC₅₀=(1.16±0.24)μmol/L)与B6(IC₅₀=(0.91±0.36)μmol/L)相似,尽管其对EGFR(T790M)的抑制活性(IC₅₀=(148.2±7.2)nmol/L)不如B6(IC₅₀=(22.0±2.6)nmol/L)。以7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺为母核,取代基分别为胡椒环基和4-取代哌啶基者可开发活性更优的EGFR(T790M)抑制剂,指导后期研究。     

基于改进极限学习机算法的行为识别

重点研究了极限学习机ELM对行为识别检测的效果。针对在线学习和行为分类上存在计算复杂性和时间消耗大的问题,提出了一种新的行为识别学习算法(ELM-Cholesky)。该算法首先引入了基于Cholesky分解求ELM的方法,接着依据在线学习期间核函数矩阵的更新特点,将分块矩阵Cholesky分解算法用于ELM的在线求解,使三角因子矩阵实现在线更新,从而得出一种新的ELM-Cholesky在线学习算法。新算法充分利用了历史训练数据,降低了计算的复杂性,提高了行为识别的准确率。最后,在基准数据库上采用该算法进行了大量实验,实验结果表明了这种在线学习算法的有效性。     

中西方诗歌的文化共性

本论文对中西方诗歌的文化共性进行了论述,论述的范围主要围绕三个方面展开：即爱情的共性、诗歌表达上对空白技巧的运用以及某些哲理表现方面的共性。     

浅谈企业人工成本管理

目前正处在一个飞速发展的变革时代,市场经济的激烈竞争,给企业经营带来了空前的压力和挑战。劳动力招收、开发、使用、管理成本不断提高,加之原材料价格日趋上涨,使企业发展和利润增长面临很大困难。加强企业人力资源管理,降低人工成本已成为企业发展的内在动力。文章就企业如何把握好人工成本管理的重要环节,浅谈几点认识。