抗肿瘤药物恩曲替尼的合成工艺优化

改进了抗肿瘤药物恩曲替尼的合成工艺。以4-氟-2-硝基苯甲酸为起始原料,经酯化反应、亲核取代、还原、亲核加成、三氟乙酰基保护、水解后得到4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[2,2,2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺基]苯甲酸。2-氟-5-溴苯腈和硼酸三甲酯发生亲核取代,再与3,5-二氟苄溴发生Suzuki偶联反应,经成环后得5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-胺。4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[2,2,2-三氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺基]苯甲酸与5-(3,5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-胺发生缩合反应,再经脱三氟乙酰基得到目标化合物,纯度99.12%,总产率26.0%(以4-氟-2-硝基苯甲酸计)。相比于文献路线,合成工艺缩短了酰胺的合成步骤,进行了原工艺中价格昂贵的原料(3-氰基-4-氟苯基)硼酸的合成,节约了成本,优化了多步反应的条件及后处理方法。改进后的合成路线具有原料易得、操作简便、产率高的特点,更适合工业化生产。     

可见光催化下三氟甲基酮的选择性合成

三氟甲基因其强吸电子性、亲脂性,将其引入到有机化合物中能够显著改变化合物的酸性、偶极距、极性、亲脂性以及其化学和代谢稳定性。在可见光作用下,以曙红Y(esoin Y)作为光催化剂,利用三氟甲基亚磺酸钠作为三氟甲基试剂,实现了腙类化合物C-H键的三氟甲基化,利用腙实现了羰基化合物的极性反转,高效的实现了三氟甲基酮(TFMK)的合成,底物适用范围广,反应条件温和。     

多靶点酪氨酸激酶抑制剂Lenvatinib的合成工艺优化

多靶点酪氨酸激酶抑制剂Lenvatinib合成路线的改进。2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯与丙二酸环(亚)异丙酯缩合后,经环合、氯代及氨解制得4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。以4-氨基-3-氯苯酚为原料,与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺发生亲核取代生成4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺,接着与环丙胺在N,N-羰基二咪唑的作用下发生成脲反应得到标题化合物,总产率为50.4%(以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯计,文献为39%),纯度99.5%。标题化合物的结构经~1HNMR和ESI-MS确证。相比于文献路线,本方法采用了更加安全环保的试剂进行合成,降低了生产成本、减少了反应步骤、提高了产率,具有一定的工业化应用前景。     

可见光催化α,β-不饱和醛及其衍生物的 三氟甲基化反应

α,β-不饱和结构出现在许多重要药物合成中间体中,且α,β-不饱和醛及其衍生物的三氟甲基化产物在特定条件下可以水解生成具有活性的三氟甲基酮结构,因此找到一种新型的,区域选择性高的生成α,β-不饱和醛及其衍生物的三氟甲基化产物的方法具有重大意义。通过对反应条件的筛选,确定了一条温和,快速的方法,高区域选择性的合成了一系列的目标产物。该方法具有环保,适用范围广等优势。     

基于科教融合的药物化学实验的设计与实践

以盐酸沙格雷酯的制备为例，探索将科学研究项目开发设计为创新药物化学综合实验。通过氯代反应、Wittig-Horner反应、催化氢化反应等反应类型进行多步合成，利用薄层色谱监测反应进程，利用萃取、重结晶等方法分离提纯产品，借助核磁共振手段对产品进行结构表征。通过该实验项目，拓展学生对当今药物化学前沿的视野，调动学生对于药物化学及其科学研究的兴趣，锻炼独立思考问题以及分析解决问题的能力，提高实践动手能力，加强团队合作意识，培养全面的药学综合实验素质，为即将到来的本科毕业论文设计以及今后从事相关研究工作打下坚实基础。