整合素α_vβ_3受体配体的计算机辅助设计

肿瘤血管生成是肿瘤生长、浸润和转移过程中不可缺少的生物过程,整合素α_vβ_3对肿瘤血管生成起着重要作用。研发具有高亲和力和高特异性的整合素α_vβ_3受体配体在针对肿瘤血管生成进行靶向诊断与靶向治疗中具有重要意义。计算机辅助药物设计技术的问世,极大地推动了新型整合素α_vβ_3受体配体的研发。整合素α_vβ_3受体细胞外区X射线晶体衍射结构的获得为针对整合素α_vβ_3受体的药物设计奠定了基础。计算机辅助药物设计包括基于分子对接法(Docking)的直接药物设计和基于药效团的间接药物设计,Docking可预测配体-蛋白的相互作用、对受体-配体结合进行三维构效关系研究、设计具有高亲和力与选择性的新型配体。通过将小分子数据库与α_vβ_3受体(PDB号为1L5G)进行对接,筛选出具有较高亲和力的α_vβ_3受体拮抗剂-3(3-吡啶基)-3-[4-[2-(5,6,7,8-四氢[1,8]萘啶-2)乙基]吲哚-1]丙酸和3,4-二氯苯基双胍,后者与目前已知的配体具有不同的受体结合模式。在间接药物设计中,提出了以Arg的带正电荷的侧链、Asp的带负电荷的侧链和Gly的疏水基团为药效团特征的三点药效团模型和以氢键供体、氢...     

维格列汀与DPP4的对接研究及其分子设计

采用分子对接方法对糖尿病新药维格列汀与其靶标DDP4进行研究,建立了合理、有效的对接模型,获得了其活性口袋周围的环境分布情况。分子对接研究发现维格列汀有3个位点与DPP4具有较强的结合作用,对接能量为-38.14 kcal·mol^-1。根据研究结论设计了3个新的DDP4抑制剂,并通过已建立的模型进行对接研究,结果显示它们与DDP4对接的能量分别为（-40.44、-40.08、-41.08）kcal·mol^-1,可能具有比维格列汀更好的活性;研究结果可为实验工作者合成新药提供理论参考。     

乙酰胆碱M3受体拮抗剂的从头设计

M3受体是人体内分布广泛的一种重要的毒蕈碱乙酰胆碱受体亚型,与膀胱过度活动症、心律失常、呼吸道及支气管疾病密切相关.设计与合成M3受体拮抗剂对于开发治疗相关疾病的药物具有重要理论意义和应用价值。本文采用同源模建方法,构建了人M3受体蛋白的三维结构,基于M3受体拮抗剂的结构构建了其药效团模型,其中较理想的模型含有6个药效团特征元素。利用药效团模型进行了虚拟筛选,虚拟筛选的数据库是本实验室构建的虚拟化合物库,发现了10个新型的对M3受体有拮抗作用的化合物。最后对这10个化合物进行了分子对接,根据对接结果,发现3个化合物对接能量及结合方式比较合理,为M3受体拮抗剂的合成研究及活性测定奠定了基础。     

量子粒子群优化智能算法的高精度分子对接方法研究

分子对接是药物发现与设计的重要方法,采用计算机优化和模式识别方法在三维结构数据库中搜索几何、化学特性与特定药物结合位点相匹配分子的计算机辅助药物筛选是当前分子对接的研究热点,这种问题可以归为参数优化问题。本文提出了一种基于改进的量子粒子群(quantum-behaved particle swarm optimization,QPSO)算法的分子对接方法,用于处理大自由度的分子对接计算,并与基于标准QPSO算法和经典拉马克遗传算法的分子对接方法进行了比较,实验结果表明新方法无论是在对接能量还是对接准确性上,明显优于其它2种方法,尤其是在配体复杂性不断增加的情况下,非常适用于高柔性分子对接问题。     

姜黄素类似物与酪氨酸酶相互作用的分子对接研究及应用

运用Surflex-dock对姜黄素类似物与酪氨酸酶的相互作用进行了分子对接研究,分析了小分子和受体的结合模式,阐述了其构效关系.对接结果表明,活性良好的化合物结合到酪氨酸酶的双核铜离子活性中心,计算结果与活性测试结果基本一致.运用该分子对接模型进行新型抑制剂设计,筛选出活性更强的带邻二酚羟基的姜黄素类似物,并得到实验...     

蛋白质-配体分子对接中构象搜索方法

分子对接是研究蛋白质-配体分子间相互作用与识别的有效方法。分子间的相互作用过程中形成的近天然构象是结合自由能极低的构象,快速且准确搜索能量极低的构象对于蛋白质-配体分子对接至关重要。本文回顾了蛋白质-配体分子对接中主要的构象搜索算法,包括快速穷举搜索、启发式搜索和其他搜索方法,并列举了采用不同搜索算法的代表性分子对接软件。其次,介绍了蛋白质-配体分子对接的国际评估实验、常用的测试标准库和评价的重要指标。最后,分析并指出了当前蛋白质-配体对接构象搜索方法所存在的主要问题,并对未来的工作进行了展望。     

环糊精与咖啡豆α-半乳糖苷酶的分子对接研究

通过分子对接方法研究3种主要的环糊精(α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精)与咖啡豆α-半乳糖苷酶的相互作用模型与分子机理。结果表明,咖啡豆α-半乳糖苷酶活性口袋中的关键氨基酸残基为:Trp31、Trp179、Asp200,环糊精中的关键基团为:次甲基上的羟基、亚甲基上的羟基。环糊精覆盖在咖啡豆α-半乳糖苷酶亲水活性空腔的表面,从而抑制其活性,β-环糊精的抑制作用较为明显。分子对接结果为酶法合成α-半乳糖基-环糊精的相互作用研究提供了理论依据。     

作用于InhA的吡咯类抗结核病药物对接模型的构建

目的:通过对接研究,初步建立作用于InhA的吡咯类抗结核病药物的筛选模型。方法:采用Gold 3.01分子对接软件,评估已报道的吡咯类化合物衍生物的活性,并使用Fitness打分函数评价分子对接结果。结果:初步建立了分子对接与药物活性的药物筛选模型,建立的模型的r2为0.829,对测试集化合物的活性预测结果与实验数据相关性很好,表明模型预测能力较强,并分析出S构型药物分子具有更好的活性。结论:Gold对接所建立的模型的预测能力比较强,可以用于同类化合物的药物筛选,为新的抗耐药结核分枝杆菌的药物筛选提供了思路。     

蓖麻毒素亲和体的分子设计及虚拟筛选

通过分子间相互作用的模拟和关键氨基酸位点的虚拟突变,构建虚拟突变体库,探索虚拟筛选高亲和活性亲和体的方法。首先利用蛋白—蛋白分子对接方法研究亲和体与毒素的识别及相互作用模型,确定作用的关键位点,然后对关键位点分别单点突变和饱和突变,确定突变位点和方向,最后通过模拟突变构建虚拟突变体库,预测与毒素作用结合能和稳定性好的亲和体序列。按照模拟计算结果指导的突变位点和突变方向设计虚拟突变,构建的虚拟突变体库中绝大多数突变体具有高于模板的结合活性和结合稳定性。探索了通过计算机模拟计算筛选毒素高活性亲和体的方法,为毒素亲和体的分子设计和筛选提供了重要的线索和理论依据,对毒素新型抗体的研究和开发具有理论指导价值。     

β-环糊精对去甲羟安定异构体手性识别作用的计算机模拟研究

首先考察去甲羟安定插入β-环糊精的方式.然后采用Dock和Gold分子对接软件计算机模拟β-环糊精识别去甲羟安定异构体分子,并分析比较两种对接方法的结果.结果:从插入过程的能量分析,去甲羟安定插入环糊精的方式是从大口方向插入;Gold模拟结果与Connors和Lichtenthaler的观点一致,也和去甲羟安定手性拆分的实验结果柑当,而Dock刚性对接在解释分子间手性识别缺乏合理性,因此借助Gold模型来解释环糊精对去甲羟安定异构体分子的识别作用,并通过能量分析,发现Oxazepam手性识别的主要驱动力为氢键作用.     

基于结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂虚拟筛选

组蛋白去乙酰化酶是抗肿瘤作用的新靶点,基于该酶复合物的三维结构,首先对具有分子多样性的数据库进行了虚拟筛选;然后根据已知HDAC抑制剂的结构特征和筛选的结果,以及与生物大分子互补性,选择合理的构建单元,组建靶向的虚拟组合库;最后进行数据库虚拟筛选,对分子对接的结果进行评分,选择出理论上与HDAC有较好结合能力的化合物,设计了酰胺类、脲类和酰肼类全新结构类型的HDAC抑制剂,初步生物活性评价结果表明,预期有生物活性的化合物显示出一定的HDAC酶抑制活性。     

用分子对接方法研究肝素与孕激素受体相互结合模式(英文)

用分子对接模拟软件研究了肝素与孕激素受体的相互作用。以肝素中的一糖单位作为探针对孕激素受体蛋白进行搜索,获得肝素组成单位与孕激素受体的特异性结合模式。结果发现,2-O-硫酸-α-L 艾杜糖醛酸(2-O-sulfated iduronic acid,IdoA(2S))作为肝素的核心组成单糖之一,与孕激素受体的结合能力最好。分子对接结果显示 IdoA(2S)深入到孕激素受体的 helix2 和 helix 11 所包围的结合口袋,与孕激素受体结合结构域关键残基 Asn 719 形成稳固的氢键;并与孕激素受体结合结构域的关键残基 Met 909 残基侧链近距离接触,揭示了 IdoA(2S)可能具有的孕激素受体拮抗效应的分子作用机制。本模拟实验所建立的模型能够部分解释肝素抑制孕激素依赖性乳腺癌的现象,同时推测了其相应机理。     

基于重氮功能化直立碳纳米管阵列的核酸适配体传感器的制备及其应用于凝血酶的检测

核酸适配体（aptamer）是一类通过SELEX技术从DNA或RNA库中筛选出来的新型的单链寡核苷酸片段，利用其与目标分子的特异性结合，广泛应用于分子识别领域。近年来学者们都努力寻找与某些疾病相关的蛋白质能特异性结合的核酸适配体，以期加强相应疾病的诊断和治疗。凝血酶（thrombin）作为血液中的一种蛋白酶，在血液凝固...     

分子对接法预测丹皮酚及其2个异构体与β-环糊精复合物结构（英文）

β-环糊精对丹皮酚和其异构体具有明显的分子识别能力,其复合物的构象也可以极大提高其溶解能力。为了调查3个异构体和β-环糊精之间的结合模式以及相互作用,进行了分子对接和分子动力学模拟计算。采用拉马克遗传算法进行复合物可能的构象搜索,采用分子动力学评估了对接结果。对接结果分析表明3个异构体的羟基和甲氧基等的相对位置对其结合模式起到关键作用。丹皮酚(Pae)和香草乙酮(Ace)只有1个稳定的结合方式,计算结果和1H-NMR预测的一致。而2-羟基-5-甲氧基苯乙酮(Hma)和β-环糊精的可能的作用方式都不稳定。主客体之间主要的作用力为分子间氢键和疏水相互作用。分子对接法和分子动力学结合是预测β-环糊精和其配体复合物结构的1种简单方便的方法。     

苯胺取代白叶藤碱衍生物与双链DNA相互作用的光谱及分子对接研究

运用紫外吸收光谱法研究了苯胺取代白叶藤碱衍生物与小牛胸腺DNA的结合作用:光谱实验结果表明,衍生物可能是以嵌插方式与小牛胸腺DNA结合。并运用Surflex-dock方法对衍生物与双链DNA的相互作用进行了分子对接研究,分析了小分子和受体的结合模式:对接结果表明,化合物插入到双螺旋DNA的碱基对中间,化合物与双链DNA的主要通过π-π堆积作用来相互结合。紫外实验和分子对接理论研究结果一致,两者相互补充,能够从实验和理论两方面协同研究药物分子与DNA之间的相互作用。     

柔性对接算法用于β-环糊精和胆汁酸的分子识别研究

为了研究β-环糊精与胆汁酸形成包结物的稳定性和分子识别机制，采用自行研制的柔性对接算法对β-环糊精和不同胆汁酸的分子识别进行了分子力学模拟，并和刚性对接方式进行了比较。结果表明：柔性对接优化得到的结构比相应的刚性对接得到的结构更合理；包结物的稳定性随着胆汁酸所含羟基数目的增加而降低；对于含有相同羟基数目的胆汁酸，羟基的位置及其取向对包结物的稳定性也存在影响；范德华能和去溶剂化能是影响包结物稳定性的主要因素。     

生物传感与分子信号转换

生物传感与分子信号转换主要研究特异性生物识别及其相关物理化学效应的检测。该文针对核酸一蛋白分子识别、核酸分子杂交、蛋白分子识别、配体与受体识别作用,开展了系列生物传感方法研究,主要包括：结合局部浓度有利于核酸杂交体稳定性原理,提出了表面邻近杂交电化学核酸适体传感方法;结合高度重现的表面增强拉曼基底的制备与核酸适体分子识别的构象互变与链置换性质,     

16α取代雌二醇衍生物的三维定量构效关系和分子对接研究

采用比较分子力场方法(CoMFA)及分子对接方法对一系列雌二醇衍生物的3D-QSAR及其与受体作用方式进行研究,建立了3D-QSAR的CoMFA模型,获得了化合物的相对亲合力RBA(Relative Binding Affinity)与静电场及立体场分布之间的关系;CoMFA模型的统计学参数为:q2=0.667,r2=0.939,sD=0.280,F=49.033,立体场与静电场的贡献分别为56.8%和41.6%.相对亲合力小的化合物一般带有较大的取代基,其对接能量得分较低;相对亲合力大的化合物一般带有较小的取代基,其对接能量得分较高.化合物的对接能量得分和相对亲合力之间有良好的线性关系,其线性相关系数R为0.890.活性口袋周围的环境也与3D-QSAR的立体场分布相匹配.对接结果还显示这类化合物和雌激素的结合主要是通过氢键作用来实现,即3-OH与R394上的氨基以及17-OH与受体残基H524咪唑环上的氮形成的氢键.     

不同模拟方法研究β-环糊精识别对映体分子

手性对映体分子的物理化学性质基本相同,其旋光性差异直接影响生物体内生理和药理的活性.本文以Builder和Discover-3模块为基础,在InsightⅡ平台上模建并优化,采用Dock刚性、柔性对接及GOLD柔性对接的方法,模拟了β-环糊精识别手性对映体的能力.通过利用DMS程序计算环糊精分子溶剂的可接触表面,用SPHGEN程序计算,产生球集,形成环糊精分子活性位点的负像;在环糊精分子上打格点,计算格点能;采用格点的打分函数打分,分子对接,保存分数最高的对接结果等步骤;表明手性识别的预测率从高到低依次是GOLD对接,Dock柔性对接,Dock刚性对接.由于刚性对接过程对映体分子保持刚性,导致手性识别效果最差,故分子柔性的作用不可忽视;GOLD对接在模拟环糊精对对映体手性识别方面要优于Dock对接模拟.因此,用GOLD对接建立了β-环糊精对对映体的手性识别模型,结合能越大,相互作用越强,形成的包合物越稳定.分析模型的结合能组分,以分子识别过程中的氢键作用为模型,则其手性识别预测结果正确率为45.5%:如以分子间氢键作用和范德华作用为预测模型,则其预测正确率为81.8%.表明手性识别的驱动力不仅有氢键的作用,也存在范德华力的作用.     

药物SAHA的潜在靶标预测及分子对接研究

利用PharmMapper的反向药效团匹配方法对SAHA(伏立诺他)的潜在靶标进行筛选,虚拟筛选得到的HDLP,HDAC8等9个靶标已被实验研究证实。靶标所涉及的疾病与实验报道的SAHA的药理学活性一致,如抗癌、抗炎、抗肿瘤等作用。另外,预测出与老年痴呆、糖尿病、风湿性关节炎等疾病相关的SAHA的潜在靶标,进而利用分子对接技术对SAHA与潜在靶标的作用模式进行了研究。SAHA与潜在靶标的对接结果表明,它们在形状、电负性和疏水性方面匹配良好,能有效抑制靶标的活性。本实验研究表明,反药效团匹配和分子对接方法可作为预测药物潜在靶标的有效手段,为SAHA新的适用症的进一步研究提供理论指导。