微波辅助合成1-(3-羟丙基)-4-哌啶酮

以3-羟基丙胺和丙烯酸甲酯为起始原料,在微波辅助下进行Michael加成、Dieckmann环合和脱羧反应合成了1-(3-羟丙基)-4-哌啶酮.并对Michael加成、Dieckmann环合和脱羧反应的工艺参数进行了优化,通过核磁共振波谱对目标化合物和中间体的结构进行表征.得到的最优Michael加成工艺条件为:n(3-羟基丙胺):n(丙烯酸甲酯)=1.0:2.4,微波辐射功率为120 W,反应温度40℃,反应时间30 min.在该条件下制备3-[(2-甲氧羰乙基)(3-羟丙基)氨基]丙酸甲酯的收率为92.6％;在微波辐射功率为200 W下,Dieckmann环合反应和脱羧反应分别为20和25 min,以88.5％的收率得到1-(3-羟丙基)-4-哌啶酮;目标产物总收率为82.0％.     

1-甲基-4-哌啶酮的合成

以甲胺的甲醇溶液和丙烯酸甲酯为原料,经Michael加成、Dieckmann环合和脱羧反应合成得到了1-甲基-4-哌啶酮,并对各步反应的工艺参数进行了优化,在n(丙烯酸甲酯)/n(甲胺)=2.2,n(甲醇钠)/n〔甲基-二-(β-甲氧羰乙基)胺〕=1.14,Michael加成反应温度25℃,Dieckmann环合反应温度80～83℃,脱羧反应温度100～103℃的条件下,1-甲基-4-哌啶酮的总收率为58%,并按该工艺顺利完成了500L反应釜中试。     

(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成工艺改进

以苯乙胺为起始原料,经苯甲酰化、脱水环合、还原,然后经酒石酸拆分得到(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉,优化条件下,产品总收率76.3%,产品纯度99.5%,其结构经熔点、 ~1H NMR、 MS确证。工艺操作简单,无特殊设备要求,适合工业化生产。     

4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯合成新工艺的研究

对(S/R)-1-苯乙胺合成(S/R)-4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯的工艺进行了研究。原料(S/R)-1-苯乙胺先经氨基保护、再经苯基对位溴代合成(S/R)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺（III）；III再与正丁基锂通过锂卤交换得到苯基锂中间体，再与二氧化碳加成并水解得到(S/R)-4-(1-(2,2,2-三氟乙酰氨基)乙基)苯甲酸（IV）；IV在氯化亚砜和甲醇的共同作用下通过一锅法合成实现氨基脱保护基和羧基甲酯化得到目标产物 (S/R)-4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯盐酸盐（V）。该工艺已成功应用于2.5 kg /批次产品的生产, 总摩尔收率~38%。     

1-叔丁氧羰基-(S)-2-羟甲基氮杂环丁烷的合成

报道了一种合成(S)-2-羟甲基氮杂环丁烷的新方法,即以γ-丁内酯为起始原料,经溴代开环成2,4-二溴丁酸甲酯(■),然后与(S)-α-苯乙胺双取代环化生成氮杂1-[(S)-1-苯乙基]-2-甲氧羰基氮杂环丁烷的两种非对映异构体■(2S,1′S)和■(2R,1′S),经柱层析分离,氢化铝锂还原成醇(■)后,氢解脱去(S)-1-苯乙基和引入Boc保护基生成标题化合物1-叔丁氧羰基-(S)-2-羟甲基氮杂环丁烷。总共4步反应,总收率为40%。~1H NMR和MS表征确证了关键中间体和目标产物结构。     

1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成工艺改进

以苯乙胺为原料,经乙酰化反应得乙酰苯乙胺(3),在甲基磺酸的作用下环合得1-甲基-3,4-二氢异喹啉(4),经硼氢化钠还原得1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1)。改进了合成工艺,总收率达80.8%。     

1-(2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙酮的合成

以β-硝基苯乙烯和乙酰丙酮为原料,通过Michael加成反应、硝基还原、关环三步反应得到目标化合物1-(2-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙酮,反应中间体及目标化合物的结构经~1HNMR和MS进行表征,并重点考察了碱催化的β-硝基苯乙烯和乙酰丙酮的Michael加成反应条件。确定Michael加成反应最佳条件为:碱为三乙胺、其用量n(三乙胺)∶n(β-硝基苯乙烯)为2.0∶1,物料比n(乙酰丙酮)∶n(β-硝基苯乙烯)为1.2∶1、反应温度25℃、反应时间3 h,在此条件下,反应总收率为46.3%。     

5-苯基-2H-吡喃-2-酮的合成研究

以苯乙醛为原料,经缩合、Michael加成、水解、环合、溴代、脱氢6步反应合成5-苯基-2H-吡喃-2-酮,其结构经1HNMR、MS进行了确证。并对反应条件进行了研究,确定优化反应条件为:n(2):n(丙烯酸甲酯)=1:1.5,n(5):n(N-溴代丁二酰亚胺)=1:10,成环反应时间14h。该合成总收率为32%。     

(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇合成研究

溴代苯丙酮与四氢吡咯碱性条件反应得DL-1-苯基-2-(1吡咯烷基)-1-丙酮,经拆分、还原、精制等步骤,合成化合物(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇。精制得到(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇,总收率为46.2%,含量为99.98%。     

(S)-4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮的合成

(S)-4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮是合成杂环类镇痛药的重要中间体。以L-天冬氨酸为起始原料,经5步反应合成了(S)-4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮,总收率19%。对合成路线中的关键步骤——双内酰胺的还原过程进行了量子化学计算,并以硼氢化钠/硫酸为还原剂,实现了双内酰胺的单羰基还原过程,还原反应收率90%,区域选择性100%。该路线已实现千克级生产,生产总收率17%。     

(S)-4-(甲硫基)-2-[2-羰基-1-吡咯烷基]丁酰胺的合成

(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酸甲酯盐酸盐于浓氨水中,发生酰胺化反应,制得(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺,收率63%;(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺用甲醇溶解,与浓盐酸成盐,得(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺盐酸盐,收率66%;(S) 2 氨基 4 (甲硫基)丁酰胺盐酸盐在相转移催化剂四丁基溴化铵(TBAB)及研细氢氧化钾的作用下,与4 氯丁酰氯发生取代、环化反应,制得(S) 4 (甲硫基) 2 [2 羰基 1 吡咯烷基]丁酰胺,收率61%。产品的结构经TLC、IR、1HNMR等进行了表征。     

一步法合成(R)-α-硫辛酸

为提高(R)-α-硫辛酸(Ⅱ)合成收率,降低生产成本,以R体α-甲基苄胺拆分6,8-二氯辛酸得到的(R)-6,8-二氯辛酸(Ⅰ)为原料,在水相中采用一步法合成Ⅱ。讨论了摩尔比、反应温度、滴加时间等诸因素对产物收率及比旋光度的影响,获得了较优合成条件:拆分反应中,n(6,8-二氯辛酸)∶n〔(R)-α-甲基苄胺〕=1∶0.48,反应温度35℃,盐酸酸化;取代反应中,n(Ⅰ)∶n(二硫化钠)=1∶1.2,反应温度75℃,滴加时间3.0 h。在该优化条件下,Ⅱ的总收率为30.0%,并在该条件下,将6,8-二氯辛酸投料量扩大至600 g,Ⅰ投料量扩大至222.0 g,所得Ⅱ平均总收率可达34.3%。     

2-甲氧羰基-3-(4-羟苯基)丙酸甲酯的合成

4-苄氧基苯甲醛(Ⅱ)与丙二酸二甲酯脱水缩合,产生2-甲氧羰基-3-(4-羟苯基)丙烯酸甲酯(Ⅲ),收率为88%,化合物(Ⅲ)经过催化氢化,以95%的收率得到中间体2-甲氧羰基-3-(4-羟苯基)丙酸甲酯(Ⅰ),(Ⅰ)的合成总收率达到73.6%。产品的结构经过IR、ESI-MS1、H NMR确证。     

光学活性N-苄基-苯乙胺的合成

以光学活性苯乙胺和苯甲醛为起始原料,用硼氢化钾还原生成的中间体亚胺物,可以合成光学活性N-苄基-苯乙胺。产品R-(+)-N-苄基-苯乙胺比旋光度[α]24D=+38.28°;S ( ) N 苄基 苯乙胺比旋光度为[α]24D=-39.75°,收率均在85%左右。     

3-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑的合成

3 (4 氯 2 氟 5 甲氧基苯基 ) 1 甲基 5 三氟甲基 1H 吡唑是合成除草剂的中间体。它通过以下途径制得 :邻氯对氟苯甲醚在冰水浴下与甲基二氯甲基醚和四氯化钛反应得 4 氯 2 氟 5 甲氧基苯甲醛 ;后者经甲基格氏试剂作用 ,然后在酸性条件下用三氧化铬氧化 ,转变为 4 氯 2 氟 5 甲氧基苯乙酮 ;4 氯 2 氟 5 甲氧基苯乙酮在甲醇钠 /甲醇体系中 ,与三氟乙酸乙酯反应得相应的 β 二酮 ;然后用水合肼闭环 ,再用硫酸二甲酯甲基化即得产品。总收率 6 3 5 %。最后一步用硫酸二甲酯甲基化时 ,反应在酸性条件下进行可减少副产品的生成。产品结构经质谱、核磁共振氢谱、碳谱确认     

5-甲基-2-(对-N,N-二苯氨基苯基)-4-乙酰基噁唑的合成

将亚硝酸钠溶液加入到溶于冰醋酸中的乙酰丙酮中 ,温度保持在 0～ 5℃得到了羟亚氨基乙酰丙酮 (Ⅰ ) ,产率 4 4 %。对 N ,N 二苯氨基苯甲醛 (Ⅱ )由三苯胺、N ,N 二甲基甲酰胺、三氯氧磷经Vilsmeier反应合成 ,产率 89%。羟亚氨基乙酰丙酮和对 N ,N 二苯氨基苯甲醛溶于冰醋酸中 ,在干燥的氯化氢作用下 ,温度保持在 0～ 5℃ ,首先生成盐酸盐中间体 (Ⅲ ) ,然后控制温度为 4 0～ 5 0℃ ,盐酸盐在冰醋酸中经锌粉还原为 5 甲基 2 (对 N ,N 二苯氨基苯基 ) 4 乙酰基口恶唑 (Ⅳ ) ,反应时间 3h ,产率 2 2 %     

4-[（3-（三甲氧基硅烷基）丙氧基）甲基]-1H-1,2,3-三氮唑的合成

以特戊酸氯甲酯为原料,经过叠氮取代、环加成和威廉森合成反应,制得一种新型可传导质子的单体4-{[3-(三甲氧基硅烷基)丙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三氮唑(Ⅲ)。采用正交实验设计和单因素实验考察了反应温度、反应时间、反应物料摩尔比和催化剂用量等因素对收率的影响,合成特戊酸叠氮甲酯(Ⅰ)的最佳工艺条件:n(叠氮钠)∶n(特戊酸氯甲酯)=1.5∶1,反应时间20 h,反应温度78℃;合成[4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-特戊酸甲酯(Ⅱ)的最佳工艺条件:n(丙炔醇)∶n(Ⅰ)=1.3∶1,反应温度50℃,反应时间24 h,n(CuSO4.5H2O)∶n(抗坏血酸)∶n(Ⅰ)=0.02∶0.1∶1,在该条件下目标产物收率为63.9%。用FTIR、1HNMR和13CNMR对产物的结构进行了表征。     

N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的合成

以L-丙氨酸、3-苯甲酰基丙烯酸乙酯等为原料,通过Michael加成反应,制得中间体N-((S)-1-乙氧羰基-3-氧代-3-苯丙基)-L-丙氨酸,进而在钯-碳催化下进行氢化反应,得到目标产物N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(ECPPA),收率90%;用红外、核磁共振、元素分析等方法对其结构进行表征...     

1-甲基-3-苯基哌嗪的合成

研究了1 甲基 3 苯基哌嗪的合成工艺。以N 甲基乙醇胺和环氧苯乙烷为起始原料,在80℃下反应4h,得到N (2 羟乙基) N 甲基 α 羟基 β 苯乙基胺,在0～10℃下将其滴加入氯化亚砜,并在45℃下反应2h,生成N (2 氯乙基) N 甲基 α 氯 β 苯乙基胺,通入过量HCl,得其盐酸盐,在40～45℃下再加入氨水反应3h,经减压蒸馏,重结晶得到目标化合物1 甲基 3 苯基哌嗪,总收率43 9%。目标化合物结构经核磁共振分析验证。