NN-二（甲氧基羰基甲基）取代苯胺类染料中间体的合成研究

本文研究了使用带水剂分水促进N-烷基化反应合成N,N-二甲氧基羰基甲基取代苯胺类染料中间体的新工艺。以间氨基乙酰苯胺（或2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚,统称取代苯胺）和氯乙酸甲酯为原料,碳酸钠为缚酸剂,溴化钠为催化剂,采用带水剂合成3-乙酰氨基-N,N-二甲氧基羰基甲基苯胺（或2-甲氧基-5-乙酰氨基-N,N-二甲氧基羰基甲基苯胺）。确定其最佳工艺条件为：n（碳酸钠）∶n（取代苯胺）=1.2∶1,催化剂溴化钠量为取代苯胺（质量分数）的10%,0.5 mol取代苯胺投料,取100g甲苯作为带水剂,回收带水剂（含氯乙酸甲酯）可用于下批合成（即套用）。     

3-(N,N-二甲氧基乙基)氨基乙酰苯胺合成工艺优化研究

优化了用2-氯乙基甲醚和间氨基乙酰苯胺合成3-(N,N-二甲氧基乙基)氨基乙酰苯胺的工艺条件。首次采用N,N-二甲基甲酰胺催化合成原料2-氯乙基甲醚,明显缩短了反应时间并获得较高收率。在3-(N,N-二甲氧基乙基)氨基乙酰苯胺的合成中,使用普通缚酸剂纯碱,采用分批加入原料、补充缚酸剂和分阶段升温的方式,有效控制了原料的水解问题,产品收率达98%。笔者研究成果已应用于工业化生产。     

2-N,N-双(2-羟基乙氧基乙基)氨基-4-乙酰氨基苯甲醚的合成工艺研究

以2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚与2-(2-氯乙氧基)乙醇为原料合成了未见报道的化合物2-N,N-双(2-羟基乙氧基乙基)氨基-4-乙酰氨基苯甲醚。考察了不同的反应条件,如缚酸剂种类和用量、投料比、反应温度和催化剂等因素对产品收率和纯度的影响。优化条件下,产物收率79.9%,纯度98.7%。     

2-氨基乙基-二(3-氨基丙基)胺的合成

该文用大宗化工原料合成了2-氨基乙基-二(3-氨基丙基)胺。首先,乙二胺与乙酸乙酯反应生成N-乙酰基乙二胺,最佳反应条件为:n(乙二胺)/n(乙酸乙酯)=4,回流反应24 h,收率80.8%;然后在70℃,少量水作用下,N-乙酰基乙二胺与两分子丙烯腈加成;最后Raney Ni催化水合肼还原腈基,水解脱酰基,得到2-氨基乙基-二(3-氨基丙基)胺。TLC检测每一步反应,综合收率60%。对中间体和目标产物进行了核磁共振和元素分析表征。     

甲磺酸卡莫司他关键中间体的合成

以对胍基苯甲酸盐酸盐和对羟基苯乙酸-N,N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯为原料、草酰氯为卤化剂、吡啶为缚酸剂合成了甲磺酸卡莫司他关键中间体N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯盐酸盐,总收率96.6%,并优化了其合成工艺。产物结构经1 HNMR、13 CNMR和质谱确证。该合成方法原料易得,反应条件温和,适合工业化生产。     

2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成工艺改进

2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑是合成抗帕金森药物盐酸普拉克索的重要中间体,以4-苯二甲酰亚胺环己醇为起始原料,经Ca(ClO)2/TEMPO/NaBr体系氧化,HBr/H2O2体系溴代,Hantzsch环合,水解合成2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑。较佳的反应条件是:(1)氧化反应,Ca(ClO)2作为氧化剂采用催化氧化;(2)溴代反应,氢溴酸作为溴源,采用氧化溴化;(3)Hantzsch环合反应,碳酸氢钠为缚酸剂;(4)脱保护,氮气保护下,甲醇中水合肼回流。重要中间体结构经核磁氢谱确认。所用原料廉价易得,反应高效、绿色环保,后处理简单方便。     

C.I.分散蓝257及其中间体的合成

研究了以间乙酰氨基苯胺和对甲苯磺酸-β-甲氧基乙酯为原料,在缚酸剂氧化镁的作用下合成间乙酰氨基-N,N-二(β-甲氧基乙基)苯胺的工艺路线,然后与2-氰基-4-硝基-6-溴苯胺的重氮盐偶合反应合成C.I.分散蓝257,总收率80%,并对产品进行上染性能测试.合成中间体间乙酰氨基-N,N-二(β-甲氧基乙基)苯胺较佳工艺条件为:水与对甲苯磺酸-β-甲氧基乙酯及间乙酰氨基苯胺摩尔比为10∶ 2.2∶ 1,且采用分段升温.     

2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚清洁生产工艺研究与应用

对分散染料中间体2-氨基-4-乙酰胺基苯甲醚清洁生产工艺的研究与应用进行阐述。甲醇中,在催化剂作用下,将2,4-二硝基苯甲醚与氢气还原,制备2,4-二氨基苯甲醚;在缚酸剂的作用下,2,4-二氨基苯甲醚与乙酸酐进行酰化反应,制得2-氨基-4-乙酰氨基苯甲醚(俗称还原物),其中缚酸剂与2,4-二氨基苯甲醚的摩尔比为0.3∶1~0.5∶1,乙酸酐与2,4-二氨基苯甲醚的摩尔比为0.98∶1~1.20∶1。本工艺能耗低,成本低,废物废液少,绿色环保,工艺操作简便,反应条件温和,生产过程中安全风险低,目标化合物的收率达87%以上,HPL纯度达99%以上,具有推广应用价值。     

3-氨基-4-(叔丁基氧化偶氮基)呋咱的合成与表征

以3,4-二氨基呋咱(DAF)为起始原料,苯为反应介质,经Caro’s酸氧化得到3-氨基-4-亚硝基呋咱,然后与N,N-二溴-叔丁基胺缩合得到标题化合物,总收率37.6%,并采用红外光谱、核磁共振、元素分析及质谱等进行了结构表征。优化了反应条件,确定适宜的反应条件为:氯化亚铜作为催化剂,反应时间16 h,温度15～25℃,收率73.5%。     

N-(4-羟基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酰胺的合成

对硝基苯酚经铁粉/氯化铵还原得到对氨基苯酚,后者经氯乙酰化和N-烷基化反应合成N-(4-羟基苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙酰胺。并考察了酰化以及N-烷基化等关键步骤的反应条件,较佳的反应条件为酰化反应以乙酸钠作为缚酸剂,反应温度20℃;N-烷基化以碳酸钾作为缚酸剂,碘化钠为催化剂。总收率31.4%,产物经过1H NMR和MS表征。     

Synthesis of N-（2-Benzothiazolyl）-α-aminophosphonate under Solvent-Free Reaction Conditions

以苯甲醛、2-氨基苯并噻唑和亚磷酸二乙酯为原料,在无溶剂无催化剂条件下,一锅法合成了N-（2-苯并噻唑基）-α-氨基膦酸二乙酯。适宜反应条件为n（苯甲醛）∶n（2-氨基苯并噻唑）∶n（亚磷酸二乙酯）=1.2∶1∶1.2,100℃反应3h,N-（2-苯并噻唑基）-α-氨基烷基膦酸二乙酯收率为56.4%。     

替格瑞洛的合成工艺研究

以2-正丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶为起始原料，经芳香亲核取代、重氮化、芳香亲核取代和脱亚异丙基保护四步反应制得抗凝血药替格瑞洛。结果表明：在第一步芳香亲核取代反应中，以三乙胺和N,N-二异丙基乙胺体系作为溶剂和缚酸剂，大幅缩短了反应时间，提高了转化率和收率；在第三步芳香亲核取代反应中，以碳酸钾为缚酸剂，简化了后处理过程，减少了对环境的污染。所用合成方法操作简单、易于纯化，为工业化放大生产提供了可能性。     

萘酚萘磺酸酯的合成研究

在N,N二甲基乙酰胺存在下,通过7-乙酰氨基-4-羟基-2-萘磺酸钠与三氯氧磷在乙腈中反应,合成7-乙酰氨基-4-羟基-2-萘磺酰氯。同时对三氯氧磷、N,N二甲基乙酰胺、乙腈与7-乙酰氨基-4-羟基-2-萘磺酸钠的投料比进行了考察,发现较优的投料物质的量比为3：4：30：1,在此条件下产物的收率可达90％。该工艺节省了大量溶剂环丁砜,而且重复性好。制备的磺酰氯与N,N-二甲基乙二胺,以碳酸钾做缚酸剂,在乙腈中通过缩合反应合成了萘酚萘磺酸酯。合成化合物的结构通过^1H和^13C核磁共振谱、质谱、红外光谱分析得以表征。     

抗蚜威的合成研究

以5,6-二甲基-2-二甲氨基-4-羟基嘧啶和二甲氨基甲酰氯为原料,在缚酸剂的作用下反应得到抗蚜威原药。考察了二甲氨基甲酰氯的水解速度、溶剂、催化剂的选择和用量、主要原材料配比等因素对反应的影响,在优化条件下,目标化合物的合成收率98%(以5,6-二甲基-2-二甲氨基-4-羟基嘧啶计),含量98%。     

N,N-二(2-氯乙基)-N'-乙酰基-1,4-苯胺的合成

以4-氯硝基苯及二乙醇胺为原料,K_2CO_3为缚酸剂,合成了N,N-二(2-羟基乙基)-4-硝基苯胺,在三乙胺的催化下,利用氯化亚砜将其转化为氮芥关键中间体N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯胺。在强酸介质中用氯化亚锡将氮芥中间体还原为氮芥类抗肿瘤药效体N,N-二(2-氯乙基)-1,4-苯二胺,以乙酰氯为酰基化试剂,通过酰基化反应合成了芳胺氮芥衍生物N,N-二(2-氯乙基)-N'-乙酰基-1,4-苯胺,并利用元素分析、IR、~1H NMR确证了新化合物的结构。     

3-(N-乙基-N-甲氧碳酰甲基)氨基乙酰苯胺的合成

以间氨基乙酰苯胺为起始原料,经乙醛乙基化,再与氯乙酸甲酯反应合成3-(N-乙基-N-甲氧碳酰甲基)氨基乙酰苯胺,并对合成工艺进行优化,得到较优工艺条件为:n(间氨基乙酰苯胺)∶n(乙醛)=1.0∶1.2,Pd/C(Pd质量分数5%)为催化剂,在氢气压力3.5 MPa,反应温度70℃下合成3-(N-乙基)氨基乙酰苯胺,收率为90.7%,色谱纯度为97.5%。以碳酸钠为缚酸剂,n〔3-(N-乙基)氨基乙酰苯胺〕∶n(碳酸钠)=1.0∶0.6,反应温度70℃下合成3-(N-乙基-N-甲氧碳酰甲基)氨基乙酰苯胺,收率为94.6%,色谱纯度为96.8%。     

C．I．分散蓝257及其中间体的合成

研究了以间乙酰氨基苯胺和对甲苯磺酸-β-甲氧基乙酯为原料,在缚酸剂氧化镁的作用下合成间乙酰氨基-N,N-二（β-甲氧基乙基）苯胺的工艺路线,然后与2-氰基-4-硝基-6-溴苯胺的重氮盐偶合反应合成C．I．分散蓝257,总收率80％,并对产品进行上染性能测试。合成中间体间乙酰氨基-N,N-二（β-甲氧基乙基）苯胺较佳工艺条件为：水与对甲苯磺酸-β-甲氧基乙酯及间乙酰氨基苯胺摩尔比为10：2、2：1,且采用分段升温。     

N-二氯乙酰基-5-氯-2,3-二氢苯并噁唑的合成

探索了以廉价的对2-氨基-4-氯苯酚、二氯甲烷和二氯乙酰氯为原料,经环合及酰基化反应获得N-二氯乙酰基-5-氯-2,3-二氢苯并噁唑的全合成路线。利用正交实验设计分别研究了反应过程中溶剂效应、反应温度、搅拌时间、缚酸剂对中间体5-氯-2,3-二氢苯并噁唑产率的影响及反应溶剂、温度、搅拌时间及原料的摩尔比对终产物产率的影响。确定了环合反应合成中间体5-氯-2,3-二氢苯并噁唑的优化实验条件为:以N,N-二甲基乙酰胺为溶剂,反应温度为90℃,搅拌时间1 h,缚酸剂为氢氧化钠时产率达到72.6%;酰基化反应合成标题化合物的优化实验条件为:N,N-二甲基乙酰胺做溶剂,反应温度为20～25℃,搅拌时间2 h,5-氯-2,3-二氢苯并噁唑与二氯乙酰氯的摩尔比为1:1.2时产率达到91.8%。产物结构经红外光谱、核磁共振和元素分析进行表征。本方法原料廉价易得、路线简单、反应条件温和、操作简便,适于工业化生产。     

硝唑尼特合成工艺的研究

由乙酰水杨酸和2-氨基-5-硝基噻唑为原料,选用N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺分别作为催化剂和缚酸剂,经酰胺化反应生成一种抗寄生虫新药—硝唑尼特,其较佳的工艺条件:酰氯化反应温度70℃,氯化亚砜与乙酰水杨酸的摩尔比为1.3∶1,乙酰水杨酸与2-氨基-5-硝基噻唑的摩尔比为1.4∶1,酰胺化反应时间2.5 h,收率达76.8%。该工艺简单,收率高,具有较好的应用价值。     

N,N-二(2-氯乙基)-N'-乙酰基-1,4-苯胺的合成

以4-氯硝基苯及二乙醇胺为原料,K_2CO_3为缚酸剂,合成了N,N-二(2-羟基乙基)-4-硝基苯胺,在三乙胺的催化下,利用氯化亚砜将其转化为氮芥关键中间体N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯胺。在强酸介质中用氯化亚锡将氮芥中间体还原为氮芥类抗肿瘤药效体N,N-二(2-氯乙基)-1,4-苯二胺,以乙酰氯为酰基化试剂,通过酰基化反应合成了芳胺氮芥衍生物N,N-二(2-氯乙基)-N'-乙酰基-1,4-苯胺,并利用元素分析、IR、¹H NMR确证了新化合物的结构。