红霉素E肟贝克曼重排反应的研究

通过异构体结构的分析和重排反应和还原反应实验的证实,提出了红霉素E肟贝克曼重排反应产物中异构体转化机理,并对红霉素6,9-亚胺醚合成工艺条件进行了改进,优化后的工艺条件分别为:反应温度5℃、反应时间1h、n(p-TsCl)∶n(EMAE-O)=1.5。红霉素6,9-亚胺醚产率达到93%,纯度为98%。     

红霉素6，9-亚胺醚制备的工艺研究

阿齐霉素的药物中间体-红霉素6,9-亚胺醚在工业上是通过红霉素A肟化,然后进行贝克曼重摊反应而得到的产物[1].但是这种工艺步骤繁多,操作复杂.大量含卤易挥发性溶剂的使用对环境产生严重污染.文章通过研究红霉素A肟和硫氰酸红零素A肟盐的贝克曼重排反应机理,对合成工艺做了如下改进:改用硫氰酸红霉素A肟盐为原料,直接进行重排反应.在0℃条件下将产物析出,过滤,洗涤,干燥.得到产品红霉素6,9-亚胺醚.收率为77.4%,纯度达到95%以上,完全符合制备阿齐毒素下一步反应的需要.     

氮红霉素的合成工艺研究

以红霉素E肟(Ⅰ)为原料,经贝克曼重排反应得到6,9-亚胺醚(Ⅲ)后,再经NaBH4/7H2O.CeCl3催化体系还原及水解等步骤最终得到高收率、高纯度的氮红霉素(Ⅴ)。以化合物Ⅰ计算,化合物Ⅴ的收率为91.7%,经HPLC检测纯度为99.2%。此次研究改变了重排反应和还原反应中的催化剂,使整个工艺的收率大大提高,且成本有所下降。     

阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

以红霉素A为原料经肟化反应、贝克曼(Beckman)重排反应、还原反应和N-甲基化还原反应制备大环内酯类药物阿奇霉素是一条合理的合成技术路线.本文着重评述了阿奇霉素和关键中间体红霉素A(E)肟、红霉素A6,9-亚胺醚、9-脱氧-a-氮杂-9a-类红霉素A的合成方法,提出今后阿奇霉素及其关键中间体合成工艺研究方向和需解决的关键问题.     

红霉素肟合成工艺研究

以红霉素硫氰酸盐为原料,通过研究反应温度、反应时间、溶液pH值等对红霉素肟收率和纯度的影响,选择制备红霉素肟的最佳合成工艺,结果表明,收率达到65.0%,纯度达到93.4%.     

红霉素肟合成工艺改进

以硫氰酸红霉素为原料、液态缓冲盐为溶剂制备了红霉素肟,研究了液态缓冲盐用量、反应温度、原料水分等对红霉素肟的收率和纯度的影响。确定红霉素肟的最佳合成工艺如下:液态缓冲盐用量200 g、反应温度50℃、原料总水分≤4.0%,此时红霉素肟的收率为71.3%、纯度为92.8%。     

阿奇霉素合成工艺改进

以红霉素6,9-亚胺醚为起始原料,经亚胺氢化还原和N-甲基化2步反应制备阿奇霉素。还原反应采用Pt/C做催化剂,反应温度为48~52℃,压力为0.8~1.0 MPa;甲基化反应条件:p H为5.0~6.0,38~42℃保温12 h。2步反应采用异丙醇为溶剂,实现了2步反应同溶剂体系制备阿奇霉素,2步收率88.0%,纯度98.7%。     

红霉素亚胺醚的制备及结晶工艺对环保的影响

经典的阿奇霉素制备工艺分为肟化、贝克曼重排、还原和甲化4步。红霉素6,9-亚胺醚作为制备阿奇霉素重要中间体之一,其制备以及结晶条件的差异直接影响其质量和收率,同时对环保造成一定程度的影响。从环保方面考察制备及结晶工艺的可行性。结果表明,采用红霉素亚胺醚两相反应体系可以降低废水中的COD,结晶时用芳香烃替代水溶性的溶媒,可降低溶媒回收过程中能源的浪费,同时降低能源消耗。     

阿奇霉素的合成工艺研究

以红霉素6,9-亚胺醚为原料,采用硼氢化钾还原,以简单方法制备结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物,然后再将其甲基化得到阿奇霉素,收率为92%,并确定了还原反应的温度、时间、以及甲基化水解反应的试剂和催化剂。     

高效液相色谱法在红霉素A肟贝克曼重排反应中的应用

建立了一种用于重排反应工艺监控和测定红霉素6,9亚胺醚及其相关化合物含量的反相高效液相色谱法,色谱柱为150mm×4 6mm,填料InertsilODS-3,粒径5μm,流动相为V(CH3CN)∶V〔c(KH2PO4)=0 033mol/L缓冲溶液〕=30∶70,流速0 8mL/min,柱温30℃;紫外检测波长205nm。该方法能够在12min内快速准确指认重排产物中化学性质差异较大的6种物质:红霉素A6,9亚胺醚、红霉素A9,11亚胺醚、红霉素A9位内酰胺、红霉素A8位内酰胺、红霉素E肟和Z肟,并且贝克曼重排产物在进样量13～100μg显示良好的线性关系(rA=0 9975;rB=0 9994;rC=0 9930)。     

9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素的合成

阿奇霉素的前体———9 脱氧 9a 氮杂 9a 同型红霉素(AZA)是通过红霉素6,9亚胺醚还原反应和9 脱氧 9a 氮杂 9a 同型红霉素硼酸酯的水解反应得到的。对工艺进行了如下改进:还原、水解两步反应合为"一锅煮"工艺,还原粗品不需分离、提纯,直接进行水解反应;工艺中采用含硼杂质固体分离技术,使用水溶性多元醇加速副产物的水解。改进后的工艺总产率达到89%,w(AZA)=95 5%。     

红霉素肟的合成新工艺

以硫氰酸红霉素为原料、盐酸羟胺为肟化试剂、氢化钠为碱、甲醇为溶剂合成了红霉素肟盐,经20%氢氧化钠中和、二氯甲烷萃取,最后在30%甲醇溶液中结晶,"一锅法"得到了红霉素肟,产品纯度95.5%,工艺收率97%。研究了p H值、碱、溶剂、盐酸羟胺的量、温度、结晶溶剂等对红霉素肟合成的影响。     

一锅法合成(E)-红霉素A肟的新工艺

硫氰酸红霉素、三乙胺、盐酸羟胺"一锅法"合成红霉素A肟硫氰酸盐,再用NaOH溶液中和、乙醇/水体系莆结晶得标题化合物.产品用熔点测定、元素分析、IR和1HNMR进行了表征.探索了反应条件对产品收率和纯度的影响.在优化条件下,产品的总收率为85.6%,纯度>97.8%(HPLC).与其他工艺相比,生产成本町明显降低.     

绿色合成法制备9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素

将红霉素肟进行贝克曼重排制得的醚化物分散于水中,经脱色等处理后,直接加入金属催化剂,进行氢化还原反应制得9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A,得到的目标产物收率91.2%,纯度为92.5%。     

嘧啶肟草醚的合成方法改进

以双草醚前驱体2,6-双[(4,6-二甲氧嘧啶基-2-基)氧]苯甲酸(简称双嘧啶水杨酸)、二苯甲酮肟为原料,采用酰化、DMAP催化缩合方式合成嘧啶肟草醚。本文研究开发的嘧啶肟草醚合成工艺,操作简便、反应条件温和、对生产设备无特殊要求、易于实现工业化、生产成本低,可提高产品收率及纯度。     

醚菌胺的合成

[目的]醚菌胺是一种新型甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂,对其合成工艺进行优化改进。[方法]以邻甲基苯乙腈为原料,经肟化、O-甲基化、水解、酯化、氯化、醚化、胺解7步反应合成醚菌胺。[结果]在优化的反应条件下,减少了杂质硝酮的生成,提高了反式异构体的比例,总收率达到37.4%(以邻甲基苯乙腈计),含量98.7%。[结论]该工艺收率高、操作简便、产品纯度高,适合工业化生产。     

一锅煮合成法制备9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素

采用一锅煮合成法,以红霉素肟为原料、甲醇为溶剂,将红霉素肟贝克曼重排反应和还原反应在一个容器中进行,得到阿奇霉素前体9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素(AZA).红霉素肟经贝克曼重排反应结束后,直接在反应液中加入硼氢化钠继续进行还原反应,得到的目标产物的收率为98%,纯度为90.5%.     

O-2,4-二氯苯甲基羟胺盐酸盐的合成

以丁酮肟和2,4-二氯氯苄为原料合成了O-2,4-二氯苯甲基丁酮肟醚,再用盐酸水解得到了O-2,4-二氯苯甲基羟胺盐酸盐。文章系统研究了反应温度、不同溶剂、溶剂含水量等各种实验因素对O-2,4-二氯苯甲基丁酮肟醚合成的影响,研究了盐酸浓度、原料配比等因素对O-2,4-二氯苯甲基丁酮肟醚水解工艺的影响。两步收率最高分别为94.5%和85.0%。产物熔点为167.7～169.9℃。     

阿奇霉素合成中硼酸酯水解的研究

对阿奇霉素合成中的两种硼酸酯,即阿奇霉素硼酸酯(AZMB)及其前体氮红霉素硼酸酯(AZAB)的水解进行了比较,AZAB的最佳水解条件为:pH=3.0、水解温度30℃、水解时间30 m in,转化率91.9%;AZMB的水解条件为:pH=2.0,温度30℃、反应时间90 m in,转化率为89.3%。实验表明,AZAB比AZMB更易水解。采用有机酸和无机酸的混合酸代替文献[6]中的无机酸调节水解的pH,可以抑制克拉定糖的酸性降解反应。通过改进后,以红霉素6,9-亚胺醚为原料,阿奇霉素二水化合物的总收率可以达到85%,经HPLC分析,质量分数为98.4%。     

去甲基氨噻肟酸乙酯合成新工艺研究

介绍了以双乙烯酮为原料,经氯化、酯化反应制备4-氯代乙酰乙酸乙酯,再将4-氯代乙酰乙酸乙酯进行肟化、环合反应合成去甲基氨噻肟酸乙酯的新工艺.该工艺路线生产的去甲基氨噻肟酸乙酯纯度可达97%以上,最终产品收率可达55%以上.该工艺路线是一条非常适合工业化生产的方法.