微波辅助合成氘标记班布特罗-D_9盐酸盐

以3',5'-二(二甲氨基甲酰氧基)-α-溴苯乙酮(Ⅰ)为初始原料,经还原反应得1-[双-(3',5'-N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-溴乙醇(Ⅱ),Ⅱ再与叔丁胺-D_9在微波辅助下进行胺化反应,最后合成了氘标记1-[双-(3',5'-N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-N-叔丁基氨基乙醇-D_9盐酸盐(班布特罗-D_9盐酸盐)。对还原反应中硼氢化钠用量,胺化反应的物料配比、反应温度和反应时间进行了考察。结果表明:n(Na BH4)∶n(Ⅰ)=2.0∶1.0,乙醇为溶剂时,Ⅱ的收率最高,达87.1%;胺化产物可以起到缚酸剂的作用,与常规加热方法相比,微波辅助的胺化反应速率显著提高,反应时间由16~24 h缩短到30 min。在n(Ⅱ)∶n(叔丁胺-D_9)=1.0∶1.2,反应温度100℃,反应时间为30 min时,叔丁胺-D_9利用率可达74.4%(常规加热方法叔丁胺-D_9利用率不超过40%),班布特罗-D_9盐酸盐的收率为89.3%。产物经1HNMR、MS和UPLC进行了结构表征和性能测试,产物高效液相色谱纯度超过99.0%,氘丰度大于98.5 atom%D,班布特罗-D_9盐酸盐可用作食品安全检测的同位素内标试剂。     

稳定同位素标记特布他林-D9的合成研究

稳定同位素标记的特布他林-D_9是以叔丁胺-D_9为标记前体,以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料进行合成。3,5-二羟基苯乙酮经过苄基保护、溴化、胺化、还原、脱苄基等5步反应制备得到特布他林-D_9。通过对反应条件的优化,得到稳定的较优合成工艺路线。以投入的叔丁胺-D_9的物质的量计算,特布他林-D_9产率为23.3%。目标产物结构经核磁共振波谱、高效液相色谱和高分辨质谱等表征确认。特布他林-D_9的化学纯度98.5%,同位素丰度98.4 atom%D,可作为同位素内标用于肉类食品中特布他林残留检测。     

稳定同位素标记妥布特罗-D9的合成

以自制的叔丁胺-D9为同位素标记前体,以邻氯苯乙酮为起始原料,溴化后,再与叔丁胺-D9经胺化、硼氢化钠还原后得到稳定同位素标记布特罗-D9。采用均匀设计对胺化步骤进行研究,实验数据通过多元回归分析,得出了优化的工艺条件:反应温度59℃,反应时间5 h,三氯甲烷为25 m L,n(溴代酮)∶n(叔丁胺-D9)=1∶2。目标产物结构经质谱(MS)、核磁(NMR)、高效液相色谱(HPLC)表征,产物纯度高于98.0%,同位素丰度高于97.5%(atom D),可作为食品安全领域检测用同位素内标试剂。     

沙丁胺醇-D2的合成

以水杨醛和溴乙酰氯为原料,经Friedel-Crafts酰基化制备得到5-溴乙酰基-2-羟基苯甲醛(Ⅱ),再与叔丁胺胺化和盐酸水解,过柱纯化后得到中间体5-{[(1,1-二甲基乙基)氨基]乙酰基}-2-羟基苯甲醛盐酸盐(Ⅲ),化合物Ⅲ再用硼氘化钠还原制得目标产物沙丁胺醇-D2(Ⅳb)。合成路线优势在于最后一步反应引入氘代同位素,保证氘代物丰度的不稀释,且操作简单,工艺流程短,副产物少,收率可达70%以上。产品经MS和1HNMR表征和确认,氘标记同位素丰度>97.1%。     

稳定同位素标记氯丙那林-D6的合成

氯丙那林-D_6的合成是以邻氯苯乙酮和氘代丙酮为起始原料,邻氯苯乙酮与溴化铜通过溴化反应得到α-溴代邻氯苯乙酮,氘代丙酮经过还原、溴化、胺化、肼解、碱解得到异丙胺-D_6,α-溴代邻氯苯乙酮和异丙胺-D_6通过胺化、还原"一步法"合成得到稳定同位素标记的氯丙那林-D_6,以投入的异丙胺-D_6的物质的量计算,氯丙那林-D_6产率为26.2%。目标产物结构经NMR、MS、HPLC和X-ray单晶衍射等表征确认,液相色谱纯度大于98%,氘同位素丰度为99.7%atom D,可作为内标试剂用于氯丙那林残留的检测。     

5-(2,4-二氟苯基)哒嗪-4-胺的合成研究

以4-氨基哒嗪为原料,通过溴代反应、 Suzuki偶联反应, 2步法合成得到目标化合物5-(2,4-二氟苯基)哒嗪-4-胺,并优化了溴代反应条件:n(苄基三甲基三溴化铵)∶n(4-氨基哒嗪)=1.2∶1.0、混合溶剂v(二氯甲烷)∶v(甲醇)=1∶1, 25℃反应2 h。总收率70.5%,产物及中间体结构经1H NMR和ESI-MS确证。     

2-氨基-5-溴-3-吗啉-4-基吡嗪的合成

以2-氨基吡嗪(Ⅰ)为原料,经溴代、吗啉取代,合成得到目标化合物2-氨基-5-溴-3-吗啉-4-基吡嗪(Ⅲ),合成路线总收率为45.9%(以2-氨基吡嗪计),目标化合物结构经1HNMR确证。该文对反应投料比、温度、反应时间等因素进行了考察并优化,最优反应条件为:n(2-氨基吡嗪)∶n(溴素)∶n(吡啶)=1∶2.1∶2.1,避光,40℃下反应30 min;每克3,5-二溴-2-氨基吡嗪加入4 mL吗啉,80℃下反应1 h。优化后的合成路线反应条件温和、操作简单、成本低廉,适合较大规模制备。     

4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酸二盐酸盐的合成

以4-甲基苯甲酸为起始原料,经α-位溴化、胺化后不经分离直接酸化制得4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酸二盐酸盐.考察了溴化剂、引发剂对溴化反应及原料配比、反应温度、反应时间等对胺化过程的影响.得到的工艺条件为:①N-溴代丁二酰亚胺(NBS)为溴化剂、过氧化苯甲酰(BPO)为引发剂,4-溴甲基苯甲酸收率为88.7%;②n(4-溴甲基苯甲酸)∶n(N-甲基哌嗪)=11∶.2,碳酸氢钠为缚酸剂,反应温度20～25℃,反应时间8 h,产品收率81.5%.通过熔点、红外光谱、核磁共振氢谱确定了目标化合物的结构.     

4-溴-N-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基)丁酰胺的合成

以3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺(泊马度胺,化合物1)和4-溴丁酰氯(化合物2)为原料,经过取代反应得到目标产物4-溴-N-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基)丁酰胺,其结构经过1H NMR、13C NMR、MS进行确证,并进一步对产物收率的影响因素进行了考察,确定最佳反应条件为:在氮气保护下,物料比n(化合物1):n(化合物2)=1:3,反应溶剂为无水四氢呋喃(加入有机碱三乙胺),回流反应时间为4 h.在此条件下,目标产物收率为54.5％.     

2-氯-6-甲氧基-9-烷基嘌呤化合物的合成

以2-氨基-6-氯嘌呤为原料,通过烃基化反应、重氮化反应和烷氧基化反应,得到2-氯-6-甲氧基-9-烷基嘌呤化合物,其结构经MS、1HNMR和元素分析等方法确认。探讨了溶剂选择、原料配比、催化剂和反应温度等因素对N9-烃基化反应的影响,其最优反应条件为:以DMF为溶剂,碳酸钾为缚酸剂,苄基三乙基氯化铵为相转移催化剂,n(2-氨基-6-氯嘌呤)∶n(溴代烷)=1∶3,n(溴代烷)∶n(碳酸钾)=1∶1.5,与碳酸钾等物质的量的苄基三乙基氯化铵,反应温度为20℃,烃基化反应收率可达76%以上。     

8-碘-9-苄基-9H-嘌呤的合成

以9 苄基 9H 嘌呤和碘代丁二酰亚胺(NIS)等为主要原料,以THF为溶剂,对8 碘 9 苄基 9H 嘌呤的合成反应进行了研究。对主要反应条件的影响结果进行了考察,在反应温度70℃,n(9 苄基 9H 嘌呤)∶n(碘代丁二酰亚胺)=1 0∶2 5,反应时间48h的较佳条件下,产物收率>87%。用1HNMR、13CNMR、MS、碳氢相关谱(HETCOR)和远程碳氢相关谱(LongRangeHETCOR)等技术对产物结构进行了表征。     

有机电致发光材料芴衍生物的合成

芴衍生物被认为是很有开发前景和实用价值的一类发光材料,它具有较为优异的综合性能,如良好的发光效率,较好的热稳定性等。本研究工作采用条件温和、产率较高的合成路线,对芴为单体进行官能团修饰,制备了9,9-二甲基芴、9,9-二甲基-2-硝基芴、9,9-二甲基-2-氨基芴、N-（4-联苯基）-9,9-二甲基-2-氨基芴。并对影响反应的重要因素进行了考察和讨论。     

9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素的合成

阿奇霉素的前体———9 脱氧 9a 氮杂 9a 同型红霉素(AZA)是通过红霉素6,9亚胺醚还原反应和9 脱氧 9a 氮杂 9a 同型红霉素硼酸酯的水解反应得到的。对工艺进行了如下改进:还原、水解两步反应合为"一锅煮"工艺,还原粗品不需分离、提纯,直接进行水解反应;工艺中采用含硼杂质固体分离技术,使用水溶性多元醇加速副产物的水解。改进后的工艺总产率达到89%,w(AZA)=95 5%。     

阿奇霉素的合成工艺研究

以红霉素6,9-亚胺醚为原料,采用硼氢化钾还原,以简单方法制备结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物,然后再将其甲基化得到阿奇霉素,收率为92%,并确定了还原反应的温度、时间、以及甲基化水解反应的试剂和催化剂。     

阿奇霉素合成中硼酸酯水解的研究

对阿奇霉素合成中的两种硼酸酯,即阿奇霉素硼酸酯(AZMB)及其前体氮红霉素硼酸酯(AZAB)的水解进行了比较,AZAB的最佳水解条件为:pH=3.0、水解温度30℃、水解时间30 m in,转化率91.9%;AZMB的水解条件为:pH=2.0,温度30℃、反应时间90 m in,转化率为89.3%。实验表明,AZAB比AZMB更易水解。采用有机酸和无机酸的混合酸代替文献[6]中的无机酸调节水解的pH,可以抑制克拉定糖的酸性降解反应。通过改进后,以红霉素6,9-亚胺醚为原料,阿奇霉素二水化合物的总收率可以达到85%,经HPLC分析,质量分数为98.4%。     

醚桥联二聚体合成的关键中间产物-9，10-脱水青蒿素

以二氢青蒿素为反应原料在制备不对称醚桥联二聚体时得到了关键的中间产物9,10-脱水青蒿素。9,10-脱水青蒿素保留了母体化合物青蒿素中的过氧基团并且含有一个C=C双键,其抗疟活性与蒿乙醚的抗疟活性相似。9,10-脱水青蒿素在合成蒿醚类衍生物时,是关键的中间产物。培养9,10-脱水青蒿素的单晶,通过X射线表征其结构。运用Puckering分析方法对9,10-脱水青蒿素结构中环的构象进行了半定量描述。其中几个六元环分别呈现椅式、扭船式、信封式构象。     

9-蒽甲胺的合成

以9-蒽甲醇为原料,通过溴化、叠氮基亲核取代、催化氢化3步反应制备了9-蒽甲胺,总收率达60%。利用1HNMR、质谱、元素分析对产物的组成和结构进行了确认和鉴定。研究结果表明,以Pd/C为催化剂,催化氢化在常温常压下能够快速进行,40min就可完全反应。     

制备9,9-二氟芴新方法

在温和的条件下,采用新型的氟化剂三氟化（二乙氨基）硫,合成出9,9－二氟芴,产率62．9％。     

阿奇霉素合成工艺的改进

以红霉素A肟(Ⅰ)为原料,采用一锅煮的方法合成阿奇霉素前体氮红霉素(Ⅳ)后,甲基化反应得到了阿奇霉素的一水化合物(Ⅴ),然后重结晶得到了阿奇霉素二水化合物(Ⅵ)。以原料化合物Ⅰ计算,经贝克曼重排、还原、硼酸酯水解、甲基化反应得到化合物Ⅴ,至重结晶得到稳定的化合物Ⅵ,总收率为81%,通过HPLC测得w(Ⅵ)=98.4%。     

9-芴甲醛还原成9-芴甲醇方法的探讨

阐述了分别用金属氢化物、甲醛作还原剂将9-芴甲醛还原为9-芴甲醇的工艺,并对工艺技术进行了评价。