回归正交优化头孢菌素中间体7-DTMC合成工艺

7-对甲苯硫亚氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧基酸二苯甲酯（7-DTMC）是合成甲氧头孢菌素关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）的重要中间体。采用7β-氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯酯（7-DAMC）为原料,以对甲基苯硫氯（TSC）为氨基保护试剂,二氯甲烷为溶剂,1,2-环氧丙烷为催化剂和4分子筛为脱水剂剂反应制备得到7-DTMC。本文主要探讨了反应温度、反应时间、物料配比、催化剂用量等因素对反应的影响,并通过二次回归建立了数学模型,确定了合成7-DTMC的最佳工艺条件。在此基础上合成的产品收率89.71%,HPLC纯度99.34%。产品结构经1H-NMR和FT-IR表征确认。     

甲氧头孢菌素中间体7-AMCA的合成工艺优化

7β-氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸（7-AMCA）是合成甲氧头孢菌素关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）的重要中间体。采用7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）和1-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-5-硫醇（5-MMT）为原料,以乙酸为溶剂,甲磺酸为催化剂,经亲核取代制备得到7-AMCA。本文主要探讨了物料配比、催化剂用量、反应时间和温度等因素对反应的影响,并通过二次回归建立了数学模型,确定了合成7-AMCA的最佳工艺条件。在此基础上合成的产品收率高达93．24％,HPLC纯度98．76％。产品结构经^1H NMR和IR表征确认。     

(6R,7R)-苯甲酰氨基-3-(1-甲基-5-四氮唑)-硫甲基-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的合成

以氧头孢烯为起始原料,通过甲氧基化得到甲氧基氧头孢烯,再在磺酰氯和三乙胺催化作用下与1-甲基-5-巯基四氮唑反应,得到(6R,7R)-苯甲酰氨基-3-(1-甲基-5-四氮唑)-硫甲基-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯,总收率约78%,产物结构经核磁,质谱数据表征确认。     

4-[（3-（三甲氧基硅烷基）丙氧基）甲基]-1H-1,2,3-三氮唑的合成

以特戊酸氯甲酯为原料,经过叠氮取代、环加成和威廉森合成反应,制得一种新型可传导质子的单体4-{[3-(三甲氧基硅烷基)丙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三氮唑(Ⅲ)。采用正交实验设计和单因素实验考察了反应温度、反应时间、反应物料摩尔比和催化剂用量等因素对收率的影响,合成特戊酸叠氮甲酯(Ⅰ)的最佳工艺条件:n(叠氮钠)∶n(特戊酸氯甲酯)=1.5∶1,反应时间20 h,反应温度78℃;合成[4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-特戊酸甲酯(Ⅱ)的最佳工艺条件:n(丙炔醇)∶n(Ⅰ)=1.3∶1,反应温度50℃,反应时间24 h,n(CuSO4.5H2O)∶n(抗坏血酸)∶n(Ⅰ)=0.02∶0.1∶1,在该条件下目标产物收率为63.9%。用FTIR、1HNMR和13CNMR对产物的结构进行了表征。     

一种高效氧化3-羟甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯的方法

以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,经水解、氨基和羧基保护,制得3-羟甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(Ⅰ),产率48%;并在乙腈中用2-碘酰基苯甲酸实现羟基选择性氧化,产物3-甲酰基-7β-苯乙酰胺-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯(Ⅱ),收率达94%。     

5-溴-7,7-二甲基-7H-苯并[C]芴的合成

以1-溴萘为原料,合成了5-溴-7,7-二甲基-7H-苯并[C]芴,总产率为63.1%。其中,对中间体2-(1-萘基)苯甲醛、7-甲基-7H-苯并[C]芴和7,7-二甲基-7H-苯并[C]芴的合成工艺进行了优化。优化反应条件为:2-(1-萘基)苯甲醛合成中,催化剂Pd(dppf)Cl2质量分数3.0%,反应温度40℃,反应时间2 h,产率96.8%;7-甲基-7H-苯并[C]芴合成中,催化剂Amberlyst 15型离子交换树脂的质量分数0.6%,反应温度110℃,反应时间4 h,产率95.4%;7,7-二甲基-7H-苯并[C]芴合成中,n(对甲苯磺酸甲酯)∶n(7-甲基-7H-苯并[C]芴)=2.5∶1,反应温度40℃,产率91.0%。产品结构通过1HNMR和ESI-MS进行了表征。     

拉氧头孢钠的合成

拉氧头孢母核经四氮唑巯基取代、甲氧化、侧链裂解得到7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-5-四唑基)硫甲基-1-氧杂去硫杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯,再经酰化、脱羧酸保护基、成盐反应制得目标化合物,总收率约30%,纯度为97.2%。     

1,2-二苯乙炔的合成研究

以溴苯和苯乙炔为原料,经过Sonogashira偶联反应得到1,2-二苯乙炔,产物结构经1H NMR、13C NMR和ESI-MS确证。并对Sonogashira偶联反应条件进行研究,确定最佳条件为:物料比为n (溴苯)∶n (苯乙炔)=1.5∶1;催化剂Pd(PPh3)2Cl2用量为n(Pd(PPh3)2Cl2)∶n(苯乙炔)=0.04∶1;PPh3用量为n(PPh3)∶n(苯乙炔)=0.3∶1;Cu I用量为n(Cu I)∶n(苯乙炔)=0.1∶1;反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶剂(V∶V=2∶1);反应温度70℃;反应时间8 h;产物收率为88.7%。按照最佳反应条件,4-甲氧基溴苯与4-甲氧基苯乙炔反应得到1,2-双(4-甲氧基苯基)乙炔,收率为84.3%。     

3-甲基头孢地尼的合成和结构确证

以7-氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸(7-ADCA)为起始原料,与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基硫代乙酸(S)-2-苯并噻唑酯(地尼活性酯)进行酰化反应、水解得到头孢地尼原料药中杂质3-甲基头孢地尼,总收率达39.69%,并对合成的3-甲基头孢地尼进行了结构表征与确证。     

3-氯头孢烯酸的合成

以3 羟基 7 苯乙酰基 3 头孢烯酸二苯甲酯为原料,经过氯代、酯水解、酰胺水解3步反应制备了药物头孢克洛的中间体3 氯头孢烯酸(7 氨基 3 氯 3 头孢烯 4 酸,7 ACCA),总收率73%。酶解反应中以c(NaHCO3)=1×10-3mol/L的水溶液代替常用的氨水溶液,缩短了反应时间。三氯化磷作为氯代试剂,间甲酚作为酯水解试剂,反应中采用TLC进行终控,展开剂分别为V(环己烷)∶V(乙醇)=1∶1和V(丙酮)∶V(石油醚)∶V(乙酸)=5∶5∶1。     

拉氧头孢钠合成工艺的改进

以7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-5-四唑基)硫甲基-1-氧杂去硫杂-3-头孢烯-4-羧基二苯甲酯,经缩合反应,再用四氯化钛脱羧基保护,最终用异辛酸钠成盐,溶剂法得拉氧头孢钠,总收率约81.4%。     

7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的合成研究进展

7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)是合成头孢类药物——头孢克肟和头孢地尼的关键中间体。对7-AVCA的不同合成方法进行了总结,指出以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料的合成路线中由于酶解法具有对环境友好、反应条件温和等诸多优点,有逐步取代化学法的趋势。     

甲氧头孢中间体7-MAC的合成工艺改进

以7-ACA为原料制备7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸,并以二苯甲酮为原料经过两步反应制备二苯重氮甲烷,然后再经过二苯甲基保护、缩合、氧化、加成以及取代等5步反应制备了标题化合物.通过核磁共振氢谱确证其化学结构,总收率为32.3%(以7-ACA为基准).该方法原料易得,操作简单,收率稳定,具有工业化的价值.     

7β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐的研究

本文对硫酸头孢噻利重要中间体7β-氨基-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-吡唑鎓]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐进行合成分析设计,探讨了其合成的策略,并对所选择的合成路线进行研究,通过对物料配比、温度、时间的考察进行合成工艺的优化,反应路线合理可行,反应条件温和,工艺操作简便,是一个适合规模化生产的方法。     

(6R,7R)-3-羟甲基-8-氧-7-邻羟苯亚甲氨基-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯的合成

以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,经水解、氨基保护、酯化制得(6R,7R)-3-羟甲基-8-氧-7-邻羟苯亚甲氨基-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯,收率达84.6%,产品结构经IR、1HNMR表征.     

染料中间体N,N'-1,4-苯基二-(3-氨基-4-甲氧基)苯磺酰胺的合成

以邻氨基苯甲醚、乙酸酐、氯磺酸、对苯二胺为原料,经乙酰化、氯磺化、酰胺化、脱乙酰基等步骤,研究合成了无致癌性染料中间体N,N'-1,4-苯基二-(3-氨基-4-甲氧基)苯磺酰胺。考察了影响酰胺化反应的因素,其优化条件为:反应物用量n(4-甲氧基-3-乙酰氨基-苯磺酰氯)∶n(对苯二胺)为2.2∶1(摩尔比),反应在40°C进行,反应时间为5.0h。产率可达88.46%。产品经红外、核磁、质谱、元素分析等测定确证了结构。     

单核细胞趋化蛋白1抑制剂宾达利的合成及表征

为了解决目前宾达利(BIN)合成工艺难放大生产的问题，报道了一种高效制备BIN的新方法。以吲唑-3-羧酸为起始原料，经酯化反应得到吲唑-3-羧酸甲酯(Ⅰ)，该中间体与苄溴反应得到1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯(Ⅱ)，随后酯基进一步被硼氢化钠还原得到1-苄基吲唑-3-甲醇(Ⅲ)。最后中间体Ⅲ与氯仿、丙酮在碱性条件下反应得到目标产物BIN，通过核磁氢谱、碳谱、质谱和元素分析对BIN结构进行了表征。该反应的最佳条件为：n(Ⅲ)∶n(NaOH)∶n(CHCl3) = 1∶10∶4，反应温度为55 ℃，反应时间为3 h，BIN产率65%。该方案步骤简单，原料廉价易得，总收率可达38.4%，易于工业化生产。     

2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑的合成及其与头孢母环对接工艺优化

以4-乙酰吡啶为主要原料,经过溴化、硫化、环合、碱性水解、脱酸等一系列反应,制得头孢洛林酯三位侧链2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑,总收率37.47%。以碱活化巯基生成4-(4-吡啶基)-1,3-噻唑-2-硫醇钠,并与3位完成活化的3-羟基头孢对接,制得7β-苯乙酰氨基-3-(4-吡啶基-2-噻唑巯基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(BPMCC)。通过MS和¹H NMR对目标产物及各步反应中间体的结构进行了表征。结果表明,加入洗气装置可将二硫代氨基甲酸铵的产率提升到89.2%;改进了2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑氢溴酸盐环合工艺,确定最佳反应温度为0℃,最佳溶剂为无水乙醇、乙腈混合溶液,最佳投料比n(4-溴乙酰吡啶氢溴酸盐)∶n(二硫代氨基甲酸)=1∶1.1;确定了2-巯基-4-(4-吡啶基)噻唑从反应体系中析出的最佳pH为6.8;确定了宜采用分步法生产7β-苯乙酰氨基-3-(4-吡啶基-2-噻唑巯基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。     

5-甲氧基-2,3-二甲基-1H-吲哚的合成

以5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚为原料,先后经Vilsmeier-Haack反应和还原反应制得标题化合物。5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚与DMF/POCl3反应生成5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲醛,该中间体在氰基硼氢化钠/冰醋酸的催化下还原、脱水生成标题化合物,其结构经~1HNMR、~(13)CNMR、MS表征。该合成方法具有原料廉价易得、操作简便易控、反应条件温和、收率高等优点。标题化合物是一种重要的有机合成中间体,广泛用于医药领域。     

一种7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯的合成方法

以青霉素亚砜酯为原料,与开环剂和苯亚磺酸铵反应,得到氮杂丁酮亚磺酸中间体,然后用氯化剂进行氯化,最后氨解闭环得到7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯。