ADaM提交评审材料的核查路径及SAS宏实现

FDA对于新药申报递交材料的要求有明确规定,并强制要求凡是满足电子递交的项目必须使用临床数据交换标准协会（Clinical Data Interchange Standards Consortium,CDISC）标准。递交评审材料内容繁琐,给递交机构和人员带来了很大的挑战,需要花费大量时间来进行内容的核查。本文将在对CDISC标准中分析数据模型（ADaM）递交评审材料进行系统分析的基础上,建立明确的关键核查点,针对核查内容形成相关的核查路径,并借助SAS宏功能实现自动化核查,减少人工核查的成本,为提升ADaM电子递交评审材料的质量和效率提供有效手段。     

头孢克洛在中国健康志愿者体内的群体药代动力学研究

目的: 建立头孢克洛口服给药在健康志愿者体内的群体药代动力学模型,探讨个体因素对代谢反应的影响。方法: 基于头孢克洛生物等效性试验数据,应用非线性混合效应模型的群体方法分析头孢克洛口服给药的生物等效性试验数据,估算相关药代动力学参数及变异。结果: 头孢克洛在健康志愿者中符合一级吸收的二室模型。药物表观清除率(CL)、中央分布容积(V2)、中央分布容积(V3)、吸收速率常数(K_A)的群体典型值分别为 0.219 L/min、35.9 L、598 L 和 0.042 min^-1。体重对清除率(CL)有显著影响。结论: 群体药代动力学最终模型可对个体药代参数做出精确的估计,体重对表观清除率有影响。     

固定剂量复合剂(FDC)治疗肺结核的疗效和安全性的Meta分析

目的: 评价抗结核固定剂量复合剂治疗肺结核的疗效和安全性。方法: 通过计算机检索和参考文献追溯相结合的方法,收集和整理国内外公开发表的固定剂量复合剂治疗初治涂阳肺结核的疗效或安全性的临床随机对照试验(RCTs)和临床对照试验(CCTs)的文献。结果: 通过筛选纳入22个研究。疗效评价,固定剂量复合剂(FDC)与单药组合治疗初治肺结核在2月末痰菌阴转率、6月末痰菌阴转率比较RR值及其95%CI分别为 1.02(1.01,1.03)、1.01(1.00,1.02),P<0.05;复发率比较RR值及其95%CI为 1.72(0.98,3.02),P>0.05。安全性评价,两组在副反应总发生率、皮肤副反应发生率、胃肠道副反应发生率、肝胆副反应发生率及副反应停药率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。经敏感性分析,胃肠道副反应发生率和肝胆副反应发生率的结果不稳定。结论: 固定剂量复合剂治疗肺结核疗效较单药组合好,安全性评价的结果不稳定,需要更多可靠证据。     

用累积毒性原理评价口服中药体内过程

目的:改进动物急性累计死亡率法(ACD法), 使其适于测算口服中药体内过程。方法:建立累次口服中药的药量-毒效关系模型以及相关的试验步骤, 并用计算机模拟程序所提供的仿真模拟数据以及文献中真实试验数据进行方法学检验。结果:模拟试验结果表明, 在LD₉₅/2～LD₅/2 剂量范围内, 试验值和理论值符合良好, 方法稳定;对文献数据的重新计算得到:小鼠po 马钱子粉符合口服给药开放一室模型, T_1/2(ka)=1.136 h, T_1/2(ke)=7.100 h,T_max=3.576 h。结论:改进ACD 法可有效评价口服中药的体内过程。     

醋氯芬酸缓释片治疗类风湿关节炎有效性和安全性评价

目的: 比较醋氯芬酸缓释片和阳性对照药醋氯芬酸片治疗活动期类风湿关节炎(RA) 疗效和安全性。方法: 采用随机、双盲双模拟、平行对照方法, 选择疾病活动期RA 患者45 例(试验组22 例, 对照组23 例) ;试验药醋氯芬酸缓释片200 mg, 每天一次;对照药醋氯芬酸片100 mg, 每天2 次;4 周为一疗程。结果: 治疗4 周后, 试验组总有效率为63.6 %, 对照组总有效率69.6 %(P >0.05) 。两药均能显著改善RA 患者的症状和体征(P <0.05) 。不良反应发生率试验组为13.0 %, 对照组为12.0 %, 两组间不良反应发生率差异无统计学意义(P >0.05) 。结论: 醋氯芬酸缓释片治疗RA 的疗效和安全性与醋氯芬酸片类似, 但用药方便。     

中药新药I期临床试验中纤维蛋白原关联性判断的体会

目的: 探讨I期临床试验中纤维蛋白原指标评价存在的问题及其解决办法。方法: 通过一个新药I期临床试验案例对受试者的纤维蛋白原检测结果进行分析。结果: 单次给药试验的30例受试者中,26例出现纤维蛋白原降低,但无量效关系;在随后的连续给药试验中加入安慰剂对照组,其结果纤维蛋白原在高低剂量组中无量效关系,试验药物组和安慰剂对照组纤维蛋白原出现一致性变化,证实纤维蛋白原的变化与试验药物无关。结论: 纤维蛋白原检测受到多种因素的影响,应规范操作过程减少对其的影响;应制定适当的检测指标纳入标准;必要时可增加安慰剂对照,采用多种手段对实验室不良事件的关联性进行综合判断。     

组别偏倚实证研究案例——氨氯地平Meta分析数据的Logistic回归分析

目的: 了解剂量、疗程、病例数、组别(试验组与对照组)以及出版年份对随机对照试验疗效的影响。方法: 通过《中国医院数字图书馆》中的CNKI期刊全文库检索Meta分析文献。采用二项Logistic回归进行多因素分析。结果: 获得达标文献1篇,含有26项氨氯地平治疗高血压的临床对照试验,其中23项随机分组,9项氨氯地平作为对照药。疗程和组别均是疗效的影响因素;试验组的疗效优势是对照组疗效优势的2.445～3.690倍。结论: 在随机对照试验中,可能出现试验组的疗效被夸大和(或)对照组被贬低。在Meta分析和循证医学研究中,应注意组别偏倚的影响。     

力至软胶囊治疗良性前列腺增生症的临床研究

目的: 评价力至软胶囊治疗良性前列腺增生症的疗效及安全性。方法: 按照双盲随机对照方法,分为力至软胶囊+安慰剂组(n=50) 和前列康+安慰剂组(n=51), 分别给予等量药物口服, 治疗时间相同。所有患者均进行治疗前后症状评分。结果: 治疗后2 组症状平均积分均显著低于治疗前(P <0.05);2 组疗效比较差异无显著性(P>0.05);2 组药物不良反应发生率相当(P>0.05) 。结论: 力至软胶囊治疗良性前列腺增生临床疗效确切, 使用安全, 与对照药前列康疗效基本一致。     

麝香通痹巴布膏治疗骨性关节炎(肝肾不足,筋脉瘀滞证)的临床研究

目的: 评价麝香通痹巴布膏治疗骨性关节炎(肝肾不足,筋脉瘀滞证)的临床有效性和安全性。方法: 试验采用分层区组、随机、单盲、阳性药平行对照、多中心临床试验方法,以通络祛痛膏作为对照药。本试验入组病例240例,脱落病例9例,脱落率为3.75%,剔除病例3例,剔除率为1.25%,完成病例228例。结果: 麝香通痹巴布膏组总有效率为88.70%,优于对照组通络祛痛膏组(79.65%)(P<0.05)。麝香通痹巴布膏组中医症状积分减少(P<0.01),夜间卧床休息时疼痛或不适、晨僵、起床后疼痛加重、日常活动膝关节疼痛症状明显改善,优于对照组(P<0.01)。结论: 麝香通痹巴布膏治疗骨性关节炎疗效确切,未发现毒副作用。     

福多司坦治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的临床观察

目的: 探讨福多司坦对慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)患者的临床疗效及安全性。方法: 将100例AECOPD患者随机分成治疗组50人及对照组50人,两组均使用广谱抗生素、吸氧、支气管扩张剂等常规治疗, 同时治疗组给予口服福多司坦片 400 mg,每日3次,对照组给予口服盐酸氨溴索片(沐舒坦片)60 mg, 每日3次,观察两组患者的临床症状改善情况及安全性并分析。结果: 治疗组在临床综合疗效评价中总有效率明显优于对照组(P<0.05),而两组在安全性评价比较中无统计学差异(P>0.05)。结论: 福多司坦治疗AECOPD患者临床疗效确切,不良反应轻,值得临床推广。     

长效降压药动态血压试验设计与定量分析方法实例介绍

目的: 探讨长效降压药使用 24 h动态血压监测(24 h ABPM)进行疗效评价时临床试验操作要点和相关指标定量分析方法。方法: 结合相关文献和国际指南,对动态血压数据采集和记录方法,谷峰比值计算方法进行介绍。以一个实例的模拟数据计算谷峰比值和平滑指数等降压疗效指标。结果: 谷峰比值群体计算法结果较个体计算法显著。ABPM达标受试者收缩压的谷峰比值和平滑指数,试验组高于对照组(P<0.05);而全部病例进行分析时相应指标无统计学差异(P>0.05)。结论: 计算谷峰比值和平滑指数时需分别采用群体计算法和个体计算法,并同时考量以评价平稳降压疗效。需对所有受试者和ABPM达标者分别分析。     

靶向临床试验不同设计方法的统计学性能比较

目的: 本文拟对三种常用的靶向临床试验设计方法进行统计学性能模拟研究,为进行靶向临床试验提供设计选择依据。方法: 在全随机设计、富集设计、策略设计三种常用的靶向临床试验设计方法下,设定不同的参数条件,借助模拟方法探讨其在同等参数条件下样本量与把握度之间的关系,并依此对比各设计方法的统计学性能。结果: 在随机分配两组样本含量相同的条件下,富集设计总能获得最大的把握度。除了在靶向治疗药物对无靶点病人产生负影响的情况下,全随机设计都可以获得比策略设计更大的把握度。当试验药物除了对靶点阳性病人有效,如果对靶点阴性病人也有一定疗效时,在相同把握度情况下,富集设计为筛选合格病人所需的样本量会大于全随机设计。结论: 如果靶向治疗药物对无靶点病人也有疗效,或者目前尚没有很好的靶点诊断方法并且病人中靶点阳性率较高,我们建议首选可进行亚组分析的全随机设计。     

新药临床试验中的桥接试验

目的 介绍新药临床试验中桥接试验的概念和实施策略。 方法 本文介绍了ICH E5 中提出的桥接试验的概念和亚洲桥接试验的现况, 结合实例介绍了桥接策略的具体实施。 结果 随着ICH E5 的发布以及桥接试验在一些国家和地区的成功实施, 桥接试验已经成为新药注册申请的一个重要形式。 结论 桥接试验对于外推国外的临床试验数据, 判断药品种族差异, 减少重复试验, 缩短新药审批时间将有重要的意义。     

小剂量米非司酮治疗经前期综合征的随机双盲对照研究

目的: 观察小剂量米非司酮治疗经前期综合征的临床疗效和安全性。方法: 采用随机双盲安慰剂对照试验设计方法,选择80例经前期综合征患者,随机分为研究组和对照组,每组40例。每组均连续用药1个疗程(3个月经周期),并予以随访3个月经周期。结果: 研究组与对照组临床疗效的总有效率分别为92.5%(37/40)和45%(18/40),2组比较有统计学差异(P<0.05),研究组优于对照组。研究组与对照组随访3个月经周期临床疗效的总有效率分别为90%(36/40)和37.5%(15/40),2组比较有统计学差异(P<0.05),研究组优于对照组。研究组和对照组均无明显不良反应。结论: 小剂量米非司酮能缓解经前期综合征症状,具有明显疗效,且副作用小,有一定安全性。     

麝香心痛宁片治疗冠心病心绞痛(气滞血瘀证)的临床研究

目的: 评价麝香心痛宁片治疗冠心病心绞痛(气滞血瘀证) 的临床疗效和安全性。方法: 206 例受试者采用随机、双盲双模拟、阳性药平行对照、多中心临床研究方法(麝香心痛宁组服用麝香心痛宁片, 对照组服用心可舒片), 其中麝香心痛宁组103例、对照组103 例。结果: 麝香心痛宁组心绞痛显效率为48.54%, 总有效率为90.29%;对中医症状的总有效率91.26%, 优于心可舒组(P <0.01);麝香心痛宁组试验后心绞痛平均发作次数、中医症状平均积分均有明显减少(P <0.01), 低于心可舒组(P<0.05);麝香心痛宁组胸痛、胸闷、气短、心悸症状与心可舒组比较有显著减少(P <0.05);麝香心痛宁组试验后血液流变学主要指标均有明显改善(P<0.05)。结论: 麝香心痛宁片治疗冠心病心绞痛(气滞血瘀证) 疗效确切, 临床试验期间无不良反应发生。     

抗肿瘤药物临床试验数据管理的一般考虑

中国近年来,大量的资源被投入到抗肿瘤临床试验,国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）陆续地颁布了多个针对肿瘤治疗领域的技术指导原则,旨在进一步规范国内肿瘤临床试验的开展和注册要求。数据是临床试验的基石,临床试验的结论非常依赖数据的完整与质量。本文根据肿瘤治疗领域试验的特点,结合临床数据交换标准协会（CDISC）建立的临床数据标准与已颁布的重要指导原则,介绍了针对肿瘤临床试验数据管理的一般考虑,旨在强调规范的采集数据,及时监测数据问题,以确保数据质量和研究结论的可靠。本文从复杂研究设计对病例报告表（CRF）的影响,遵循临床数据获取协调标准（CDASH）设计CRF,科学制定数据核查计划,滚动递交与数据截断等方面进行探讨。     

尼莫地平治疗重型颅脑损伤患者疗效分析

目的: 探讨尼莫地平在重型颅脑损伤中的治疗作用。方法: 选择伤后6 h 以内入院的成人重型颅脑损伤患者20 例, 接受尼莫地平等综合治疗。另20 例按规综合治疗作为对照组, 分析比较死亡率、致残率和GCS、GOS 等神经功能指标变化情况, 随访3 mon。 结果: 尼莫地平治疗组的死亡率、致残率明显低于常规组。结论: 尼莫地平治疗有助于降低重型颅脑损伤患者的死亡率和致残率。