手性香料化合物γ-内酯的不对称合成

以丙二酸和脂肪醛为起始原料,通过Knoevenagel缩合、酯化、Sharpless不对称双羟基化、消除和还原五步反应制备了一系列光学活性的γ-内酯.首先丙二酸与脂肪醛在哌啶的催化作用下得到(E)-3-烷烯羧酸,产率70%左右;(E)-3-烷烯羧酸转化为甲酯后,用Sharpless不对称双羟基化试剂AD-mix-α或AD-mix-β氧化,得到光学活性的3-羟基-4-烷基-γ-内酯,双羟基化反应产率85%左右;将3-羟基-4-烷基-γ-内酯的羟基转化为甲磺酸酯后,通过消除反应,得到光学活性的4-烷基-α,β-不饱和-γ-内酯,产率80%左右;然后用Pd/C催化加氢还原,得到光学活性的4-烷基-γ-内酯,产率90%左右.所有产物的结构都通过1HNMR或GC-MS进行了确认,最终产物的对映体过量(ee)值通过手性GC进行了测定.     

α-甲氧甲酰基-γ-丁内酯和α-乙氧甲酰基-γ-丁内酯的合成及表征

以γ-丁内酯为原料,分别与碳酸二甲酯、碳酸二乙酯,在氢化钠的催化下,利用α氢的活泼性制得α-甲氧甲酰基-γ-丁内酯和α-乙氧甲酰基-γ-丁内酯。探索了反应温度、反应时间、反应物配比、催化剂用量对产率的影响。结果表明,适宜的反应条件为:①合成α-甲氧甲酰基-γ-丁内酯反应温度25℃,催化剂0.3 mol,反应时间3 h,反应物料物质的量比1∶1.5,产率可达85%;②合成α-乙氧甲酰基-γ-丁内酯反应温度30℃,催化剂0.3 mol,反应时间4 h,反应物物质的量比1∶2,产率可达76%。对产品进行了核磁共振氢谱、红外光谱表征。     

一种新的α-(2-甲基-3-呋喃硫基)酮类香料化合物的制备方法

研究了以4-庚酮、5-壬酮和2,6-二甲基-4-庚酮为原料,通过烯醇化、氧化和亲核取代等反应,制备3-(2-甲基-3-呋喃硫基)-4-庚酮、4-(2-甲基-3-呋喃硫基)-5-壬酮和2,6-二甲基-3-(2-甲基-3-呋喃硫基)-4-庚酮3个香料化合物的方法.首先酮在碱性条件下与三甲基氯硅烷反应得到相应的烯醇硅醚,4-庚酮和5-壬酮形成烯醇硅醚产率均在80%以上,2,6-二甲基-4-庚酮形成烯醇硅醚产率略低,约70%.烯醇硅醚用间氯过氧苯甲酸氧化,得到α-羟基酮,产率均在85%左右.α-羟基酮与甲磺酰氯反应,得到相应的甲磺酸酯,然后在碱性条件下甲磺酸酯与2-甲基-3-呋喃硫醇反应生成α-(2-甲基-3-呋喃硫基)酮类香料化合物,产率在80%左右.最终产物通过1HNMR,13CNMR及MS进行了表征.     

3-羟基-4-苯基-2-丁酮的合成

分别以(E)-1-苯基-1-丁烯-3-酮和4-苯基-2-丁酮为起始原料合成了3-羟基-4-苯基-2-丁酮。以(E)-1-苯基-1-丁烯-3-酮为起始原料,经过环氧化和还原两步反应得到产物;第1步环氧化反应,用双氧水作氧化剂,产率64%;第2步α,β-环氧酮在Pd/C催化作用下用甲酸还原,得到产物3-羟基-4-苯基-2-丁酮,产率67%;该路线总产率为43%。以4-苯基-2-丁酮为起始原料,经过烯醇硅醚中间体氧化得到产物;4-苯基-2-丁酮在六甲基二硅胺作用下与三甲基碘硅烷反应得到4-苯基-2-丁烯-2-基三甲基硅醚,产率为75%;第2步烯醇硅醚用间氯过氧苯甲酸氧化,得到产物3-羟基-4-苯基-2-丁酮,产率达71%;该路线总产率为53%。以(E)-1-苯基-1-丁烯-3-酮为起始原料的合成路线总产率略低,但操作简单,试剂价廉易得,是更为实用可行的合成路线。     

光学活性香料化合物3-甲硫基己醇及其乙酸酯的制备

以(E)-2-己烯醛为起始原料,通过还原、Sharpless不对称环氧化、区域选择性还原、SN2亲核取代等反应制备光学活性的3-甲硫基己醇和3-甲硫基己基乙酸酯。首先(E)-2-己烯醛通过NaBH4还原得到(E)-2-己烯醇,产率91%。(E)-2-己烯醇通过Sharpless不对称环氧化,得到光学活性的2,3-环氧己醇,化学产率86%,产物ee值94%。2,3-环氧己醇用Red-Al进行区域选择性还原得到光学活性的1,3-己二醇,产率82%。将1,3-己二醇的伯羟基选择性转化为乙酸酯,3位羟基转化为甲磺酸酯,然后与自制的甲硫醇钾反应,经过SN2亲核取代反应后得到3-甲硫基己醇,三步反应总产率59%。3-甲硫基己醇用乙酸酐酯化得到3-甲硫基己基乙酸酯,产率87%。最终产物3-甲硫基己醇和3-甲硫基己基乙酸酯ee值均在94.0%左右。     

γ-内酯类化合物的合成

γ-内酯是一类重要的香料化合物。研究了以廉价易得的糠醛为原料制备γ-内酯的合成路线。以糠醛和1-溴丙烷、1-溴丁烷、1-溴己烷为起始原料,合成了γ-辛内酯、γ-壬内酯以及γ-十一内酯。糠醛首先与溴代烷的格氏试剂在乙醚中反应,生成1-(2-呋喃基)烷醇,反应产率在86%左右。1-(2-呋喃基)烷醇在质量分数为0.5%的氯化氢的乙醇溶液中回流,开环水解得4-氧代羧酸,反应产率在60%左右。4-氧代羧酸与氯化亚砜在甲醇中回流反应,得4-氧代羧酸甲酯,产率约93%。4-氧代羧酸甲酯用硼氢化钠在甲醇中室温搅拌2 h,还原并且同时关环得γ-内酯,产率约85%。     

6-(4-苯磺酰基-3-甲基-2-丁烯)-基-2,3-二甲氧基-5-甲基氢醌双苄醚的合成

以异戊二烯为原料,经与苯磺酰氯加成、水解乙酰化、皂化3步反应,制得末端羟基取代的异戊二烯短侧链——(E)-1-苯磺酰基-2-甲基-4-羟基-2-丁烯(简称产物A),并用乙酸乙酯-乙醚混合溶剂对产物A进行提纯精制。以还原型辅酶Q0(氢醌)为母环,杂多酸为催化剂,与产物A进行偶联反应,然后采用溴化苄对母环羟基进行保护,用乙醚-异丙醚的混合溶剂进行提纯精制,选择性结晶得到了侧链延长法合成辅酶Q10的关键中间体辅酶Q1前体,即6-(4-苯磺酰基-3-甲基-2-丁烯)-基-2,3-二甲氧基-5-甲基氢醌双苄醚(简称产物B)。探讨了各主要影响因素对合成反应过程及结果的影响,目标产物B收率达75%(以产物A为基准)。产物A与目标产物B经测熔点、1H NMR分析和FTIR分析鉴定,确证其为(E)-异构体。     

(Z或E)-4-氯-2-对硝基苄氧羰基甲氧亚胺-3-氧代丁酸的合成研究

以2-对硝基苄氧羰基甲氧亚胺基-3-氧代丁酸、磺酰氯为起始原料,在一定条件下经过反应、处理,得到(顺式或反式)即(Z或E)-4-氯-2-对硝基苄氧羰基甲氧亚胺-3-氧代丁酸。通过红外、核磁共振对其结构进行了表征。较佳工艺条件:原料摩尔比n(2-对硝基苄氧羰基甲氧亚胺基-3-氧代丁酸)∶n(磺酰氯)=1∶1.4,在50~55℃反应5~6 h,反应完调节体系pH值为6.5±0.1,顺式、反式异构体产品分离效果达到99%以上,收率分别是24%和48%,纯度均为98%。     

(E)-3-烷烯羧酸的合成

以脂肪醛与丙二酸为原料,通过Knoevenagel反应制备了(E)-3-烷烯羧酸,反应以二甲苯为溶剂,在回流条件下进行。考察了哌啶、吡啶及4-二甲氨基吡啶(DMAP)对反应产物的影响。结果表明,采用哌啶催化时,反应产率最高,可达70%左右,(E)-3-烷烯羧酸与副产物α,β-不饱和羧酸的摩尔比可达12/1以上;DMAP作催化剂,产率较低,在60%左右,反应选择性略高于哌啶;吡啶作催化剂时产率最低,反应选择性也最差,(E)-3-烷烯羧酸与副产物α,β-不饱和羧酸的摩尔比只有3/1。     

(R,R)1-苄基-3,4-双二苯基膦基吡咯啉的合成

以L—( )—酒石酸为原料，在170℃与苄胺进行缩合反应生成(R，R)1—苄基—2，5—二氧—3，4—二羟基吡咯啉，收率达92％，再用氢化铝锂在35℃还原羰基得到(S，S)1—苄基—3，4—二羟基吡咯啉，收率69％；然后在0℃下，与甲磺酰氯进行甲磺酰化反应，接着在-40℃与二苯基膦钠进行亲核取代反应合成了1—苄基—3，4—双二苯基膦吡咯啉，产率分别为90％和59％，过程总收率达34％。在合成过程中，测量了每步产物的熔点并用红外光谱表征了物质的结构。     

中间体3,5-二氯-2-戊酮的绿色合成工艺开发

α-乙酰基-γ-丁内酯与氯气在无溶剂条件下发生氯化反应,得到α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯和副产氯化氢,α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯在少量水和氯化氢的存在下进行开环、氯代和脱羧反应得到3,5-二氯-2-戊酮.对氯气投料比、反应温度、氯化氢用量等因素进行优化.优化工艺条件为,第一步反应:氯化温度为0～5℃、n(氯气)∶n(α--乙酰基-γ-丁内酯)=1.07∶1.00;第二步反应:水解、脱羧及氯化温度为90℃、n(氯化氢)∶n(α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯)=0.7∶1.0,n(水)∶n(α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯)=0.8∶1.0,通入氯化氢4h,此条件下,收率达95.2％.     

中间体3,5-二氯-2-戊酮的绿色合成工艺开发

α-乙酰基-γ-丁内酯与氯气在无溶剂条件下发生氯化反应,得到α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯和副产氯化氢,α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯在少量水和氯化氢的存在下进行开环、氯代和脱羧反应得到3,5-二氯-2-戊酮.对氯气投料比、反应温度、氯化氢用量等因素进行优化.优化工艺条件为,第一步反应:氯化温度为0～5℃、n(氯气)∶n(α--乙酰基-γ-丁内酯)=1.07∶1.00;第二步反应:水解、脱羧及氯化温度为90℃、n(氯化氢)∶n(α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯)=0.7∶1.0,n(水)∶n(α-氯-α-乙酰基-γ-丁内酯)=0.8∶1.0,通入氯化氢4h,此条件下,收率达95.2％.     

N-(4-(N-取代氨磺酰基)苯基)-α-龙脑烯酸酰胺化合物

为了寻找天然产物基抑菌剂,以α-蒎烯(I)为原料,经环氧化和催化异构得到α-龙脑烯醛(III),进一步转化为α-龙脑烯酸(IV)和α-龙脑烯酸酰氯(V),然后与4-(N-取代氨磺酰基)苯胺类化合物发生N-酰化反应,以32.8~78.1%的收率合成得到8个N-(4-(N-取代氨磺酰基)苯基)-α-龙脑烯酸酰胺化合物VIa～VIh。采用FTIR、1HNMR、13CNMR和ESI-MS对目标产物进行结构表征。抑菌活性测试表明,在50 µg/mL质量浓度下,目标化合物显示一定的抑菌活性,其中化合物N-[4-(N-(噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基]-α-龙脑烯酸酰胺(Ⅵe)对小麦赤霉病菌和黄瓜枯萎病菌的抑制率分别为71.3%（活性级别为B级）和68.0%（活性级别为C级）。     

肉香型香料4-甲基-5-噻唑乙醇的合成

以2-乙酰-γ-丁内酯和二硫代氨基甲酸铵为主要原料,通过氯化、脱羧、环合和氧化反应合成了4-甲基-5-噻唑乙醇。44g氯气在30~35℃时于3~4h内通入到含有71g2-乙酰-γ-丁内酯的碳酸氢钠水溶液,得到3-氯-2-乙酰-γ-丁内酯81g,将它溶于w(HCl)=1%盐酸水溶液中,加热脱羧生成3-氯-5-羟基戊酮50g,接着与60g的二硫代氨基甲酸铵在40℃和pH=2的水溶液中反应,生成2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙醇58g,用w(H2O2)=30%的过氧化氢130g氧化,萃取、蒸馏得到4-甲基-5-噻唑乙醇40·3g,质量分数98·8%,总收率50·2%。该合成工艺已经在50t/a的生产装置上中试放大,总收率为46·7%。     

5α-孕甾-18-羧酸-γ-内酯衍生物的合成及抗肿瘤活性

以3α-羟基-5α-孕甾-20-酮为原料,经羰基还原、甲基卤化、分子内环合、羟基保护、氧化加成、水解6步反应得到3α,20,20-三羟基-5α-孕甾-18-羧酸-γ-内酯衍生物。目标化合物及中间体经~1HNMR、~(13)CNMR、IR以及HR-MS表征。通过细胞增殖抑制实验(MTT法)测定3个代表性化合物对人肺癌细胞(A549)、人卵巢癌细胞(SKOV3)、人胃癌细胞(MKN45)和高转移性人乳腺癌细胞(MDA-MB-435)的体外抑制活性。3α,20,20-三羟基-5α-孕甾-18-羧酸-γ-内酯对这些肿瘤细胞的抑制活性最好,其IC_(50)值分别为23.5(A549)、3.8(SKOV3)、13.1(MKN45)、8.6 (MDA-MB-435)μmol/L。     

3-环己基丙酸的合成

以丙烯酸甲酯和环己醇为原料,经过酯交换反应合成γ,γ-环戊基丁内酯,γ,γ-环戊基丁内酯加氢得到3-环己基丙酸。考察了2步反应的催化剂和反应条件对产物收率的影响。研究结果表明,酯交换反应的优化条件为:过氧化二叔丁基为引发剂,n(丙烯酸甲酯)∶n(环己醇)=1∶4,反应温度160℃,反应时间6 h;在该条件下,γ,γ-环戊基丁内酯的收率可达93.3%;以0.5%铅/氧化铝为催化剂,γ,γ-环戊基丁内酯加氢反应的优化条件为:反应温度为250℃,γ,γ-环戊基丁内酯空速0.2 h-1,反应压力3.0 MPa,氢气空速500 h-1,在该条件下,γ,γ-环戊基丁内酯转化率78.0%,环己基丙酸选择性80.2%。     

1-氯-1-氯乙酰基环丙烷合成研究

文章研究了以α-乙酰基-γ-丁内酯为主要原料,通过氯化、脱羧、环合3步反应得到1-氯-1-乙酰基环丙烷,再与磺酰氯氯化得到1-氯-1-氯乙酰基环丙烷的合成工艺。中间体1-氯-1-乙酰基环丙烷和终产物1-氯-1-氯乙酰基环丙烷均经1H NMR确认。     

3-(S)-(-)-(1-氨甲酰基-1,1-二苯基甲基)吡咯烷的制备

3-(S)-(-)-1-氨甲酰基-1,1-二苯基甲基)吡咯烷是合成抗尿失禁药物达非那新的重要中间体。它由3-(S)-( )-3-羟基吡咯烷盐酸盐经磺酰化和烷基化反应得到3-(S)-( )-(1-氰基-1,1-二苯基甲基)-1-甲苯磺酰基吡咯烷,再经过去磺酰化和水解4步反应制得,总产率为5.1%。     

α-[[2-甲氧羰基-4-乙酰基苯基]-氧基]-γ-丁内酯的合成

以水杨酸甲酯为起始原料,与乙酰氯酰化后得到5-乙酰水杨酸甲酯,再和α-溴代-γ-丁内酯缩合得到α-[（2-甲氧羰基-4-乙酰基苯基）-氧基]-γ-丁内酯,总收率60.9%。该工艺操作简单,适于工业化生产。     

3-十四烷氧基-2-羟基丙基三乙基氯化铵的制备及应用

以十四醇、环氧氯丙烷为原料反应得到中间体长链烷基缩水甘油醚,再与三乙胺盐酸盐进一步反应合成了醚型季铵盐阳离子表面活性剂3-十四烷氧基-2-羟基丙基三乙基氯化铵(TPAC).采用正交试验确定了终产物(TPAC)的优化合成工艺,此条件下产率92.2%.终产物结构通过红外光谱及元素分析得以证实.25℃下测得TPAC的γ_(cmc)=34.80 mN/m,cmc为8.31×10~(-4)mol/L,0.1 mol/L溶液发泡力较弱.将其用作棉织物的柔软整理剂,表现出较好的效果.