3-(S)-巯基-1-对硝基苄氧羰基四氢吡咯的合成

为改进Carbapenem RS-533及其异构体的重要中间体3-(S)-巯基-1-对硝基苄氧羰基四氢吡咯的合成工艺,以L-羟基脯氨酸为原料,选用环己酮作催化剂,用固体硫代乙酸钾代替氢化钠和硫代乙酸,并且前两步反应不分离出中间体,经5步反应成功地合成了目标产物。关键中间体经过1HNMR检测,文中还对3-(S)-巯基-1-对硝基苄氧羰基四氢吡咯及其中间体的构型转化现象进行了分析。总收率为33.6%,适合工业化生产。     

合成2-(2-氨基-4-噻唑)-2-(甲氧羰基甲氧亚胺基)乙酸顺反异构体的研究

以4-氯代-2-甲氧羰基甲氧亚胺基-3-氧代丁酸(CMOBA)为原料,通过控制反应体系的pH值,分别合成出高选择性的顺式2-(2-氨基-4-噻唑)-2-(甲氧羰基甲氧亚胺基)乙酸(简称(MICA)及反式MICA产物,用高效液相色谱、熔点和红外光谱对产物的结构和纯度进行了分析。并对形成顺、反异构体的机理进行了探讨。     

2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的合成

以对硝基苄醇与乙酰乙酸甲酯为起始原料,通过酯交换反应得到乙酰乙酸对硝基苄酯,进一步以叠氮化钠为重氮化试剂,甲磺酰氯催化下,合成2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯,两步反应总收率为92.6%。     

2-羧基环酮缩乙二醇的合成

对甲苯磺酸为催化剂,2-甲氧羰基环酮(2-甲氧羰基环戊酮、2-甲氧羰基环己酮)和乙二醇为原料反应得到2-甲氧羰基环酮缩乙二醇,再经过碱性条件下酯水解得到目标化合物2-羧基环酮缩乙二醇,其结构经~1H NMR、~(13)C NMR和GC-MS表证。并以2-甲氧羰基环戊酮和乙二醇的反应为模型反应,考察了影响缩酮产物收率的因素。确定最佳缩酮合成条件为:n(乙二醇)∶n(2-甲氧羰基环戊酮)=2∶1;催化剂对甲苯磺酸用量n(TsOH)∶n(2-甲氧羰基环戊酮)=0.05∶1;溶剂为甲苯;反应时间为16 h;反应温度为110℃。在最佳反应条件下,化合物2-甲氧羰基环戊酮缩乙二醇收率为59.5%,化合物2-甲氧羰基环己酮缩乙二醇收率为73.1%。     

1,5-双(1-甲基-2-氧代-3-苄氧基-1,2-二氢吡啶-4-甲酰氨基)-3-氧杂戊烷的合成

以2-吡咯烷酮与草酸二乙酯为起始原料,经开环/扩环、还原、甲基化、脱甲基、苄基化、酯键水解与缩合等反应,合成了新型螯合剂衍生物1,5-双(1-甲基-2-氧代-3-苄氧基-1,2-二氢吡啶-4-甲酰氨基)-3-氧杂戊烷,优化了第一步开环/扩环反应工艺。n(2-吡咯烷酮)∶n(草酸二乙酯)∶n(CH_3CH_2OK)=1∶1.1∶1.2为最佳投料比,最终总收率为8.6%,其结构经~1H NMR、~(13)C NMR和MS确证。     

N-苄氧羰基氨基酸的合成

以甘氨酸和氯甲酸苄酯为原料,合成N-苄氧羰基甘氨酸,通过正交实验考察工艺条件对反应的影响。结果表明,最佳工艺条件为:底物摩尔比n(甘氨酸)∶n(氯甲酸苄酯)=1∶1,反应时间2 h,反应温度20℃,反应液pH值为9,收率90.2%。此法反应条件温和,操作简单,收率良好。     

苄氧羰基-L-丙氨酸制备工艺研究

用L-丙氨酸(L-A la)和苄氧羰基氯(Z-C l)为主要原料制备苄氧羰基-L-丙氨酸,研究了原料的量比、pH值、反应温度、反应时间对收率的影响,并用红外、高效液相色谱、薄层色谱等进行产品结构表征和纯度分析。结果表明,当Z-C l∶L-A la=1.3∶1(摩尔比),pH值为12~13,反应温度为10~20℃,反应8 h,所得产品纯度大于98.5%,产率大于97%。     

4-(2-乙氧基-2-氧-乙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯的合成研究

以4-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(1)和2-溴乙酸乙酯(2)为原料,合成了未见文献报道的4-(2-乙氧基-2-氧-乙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯(3),考察了反应条件对收率的影响,确定了优惠合成工艺条件:反应温度50℃,反应时间4h,物料比n(1)∶n(2)∶n(K2CO3)=1∶1.2∶1.5,相对于原料1,溶剂二甲基甲酰胺用量为1000mL/mol。产品的收率96.9%,含量98.9%,产品结构经元素分析、红外光谱、核磁共振确证。     

2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸合成

对头孢布烯的关键中间体2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸(1)的制备工艺进行了研究。选用2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯二酸(2)与1-溴-3-甲基-2-丁烯进行选择酯化反应制得目标化合物1,反应总收率82.5%,该工艺操作简单,生产成本较低。     

2-甲基-2-硝基-1-叠氮丙烷合成条件优化

以2-甲基-2-硝基丙醇为原料,经两步反应得到2-甲基-2-硝基-1-叠氮丙烷。产物结构经IR和NMR确证。通过对两步反应实验条件的考察,确定了以三乙胺为缚酸剂、三甲胺盐酸盐为催化剂,合成甲磺酸(2-甲基-2-硝基)丙酯的最优条件为:n(2-甲基-2-硝基丙醇)∶n(甲磺酰氯)∶n(三乙胺)∶n(三甲胺盐酸盐)=1.0∶1.2∶1.0∶0.05、二氯甲烷为溶剂,室温下反应2 h,甲磺酸(2-甲基-2-硝基)丙酯产率为93.3%;合成2-甲基-2-硝基-1-叠氮丙烷的最佳条件为:n[甲磺酸(2-甲基-2-硝基)丙酯]∶n(叠氮化钠)=1.0∶1.5,V(二甲基亚砜)∶V(水)=10∶1,在120℃下反应24 h,2-甲基-2-硝基-1-叠氮丙烷产率可达93.7%。     

一锅法合成4-甲基-5-咪唑甲酸乙酯工艺

[目的]寻找一条合成4-甲基-5-咪唑甲酸乙酯的新工艺路线。[方法]以乙酰乙酸乙酯、磺酰氯与甲酰胺为原料,采用一锅法合成一种用途广泛的多功能单体4-甲基-5-咪唑甲酸乙酯。[结果]通过实验,确定了一条合成4-甲基-5-咪唑甲酸乙酯的新工艺:以二氧六环为溶剂,环化时反应温度为120℃,反应时间为4 h,n(乙酰乙酸乙酯)∶n(磺酰氯)∶n(甲酰胺)为1∶1∶2,在该条件下,4-甲基-5-咪唑甲酸乙酯的产率为70%。[结论]该方法路线简单,原料易得,适合工业化生产。     

氟代碳酸乙烯酯的合成

以偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂,硫酰氯(SO2Cl2)为氯化剂,对碳酸乙烯酯(EC)进行氯化,合成了氯代碳酸乙烯酯(CEC);在反应温度65℃,硫酰氯滴加时间72 min,反应时间90 min,n(EC)∶n(SO2Cl2)=1∶1.3,n(AIBN)∶n(EC)=1∶200的条件下,CEC的收率达85.81%。以氟化钾(KF)为氟化剂在溶剂中对CEC进行氟化,得到锂离子电池电解液添加剂氟代碳酸乙烯酯(FEC);在反应温度75℃,反应时间1.5～2 h,n(CEC)∶n(KF)=1∶1.3,V(CEC)∶V(乙腈)=1∶1的条件下,FEC的收率达71.86%。采用红外光谱及气质联用分析对产物进行了结构表征。     

两种3,5-二氨基苯甲酰氨基脂肪酸盐酸盐的合成

以3,5-二硝基苯甲酰氯、3-氨基丙酸和6-氨基正己酸为原料,室温反应合成了3-(3,5-二硝基苯甲酰氨基)丙酸和6-(3,5-二硝基苯甲酰氨基)正己酸。反应过程中,3,5-二硝基苯甲酰氯分批加入,滴加2 mol/L氢氧化钠水溶液控制反应体系的pH=8~9,n(3,5-二硝基苯甲酰氯)/n(氨基酸)=1,收率分别为84%和81%;硝基化合物经10%钯炭催化剂(用量为反应物质量的10%)催化加氢,再经盐酸酸化,得目标产物3-(3,5-二氨基苯甲酰氨基)丙酸盐酸盐和6-(3,5-二氨基苯甲酰氨基)正己酸盐酸盐,收率分别为93%和94%。相关化合物的结构通过FTIR1、HNMR1、3CNMR进行了表征。     

5-氯-2,3-二氢-1-茚酮的合成研究

以3-氯丙酰氯、氯苯、三氯化铝、浓硫酸为原料合成5-氯-2,3-二氢-1-茚酮,对影响反应的主要因素进行了研究,优化了条件,优化后的反应条件为:氯代酮合成:n(三氯化铝)∶n(氯苯)∶n(3-氯丙酰氯)=1.1∶4∶1,滴加温度为5℃,滴加时间2h,保温温度60℃,保温时间3h;5-氯茚酮合成:搅拌速度小于100r/min,n(H2SO4)∶n(氯代酮)=36.8∶1,滴加时间4h,溶剂为石油醚(90-120℃)。此工艺原料价廉易得,产品纯度高,总收率达50.6%,产品纯度达98%。     

3-氯-2,4-二氟苯甲酸的合成

提出了一种以2,6-氟苯胺为原料,经Sandmeyer反应、溴化和格氏反应三步得到3-氯-2,4-二氟苯甲酸的合成方法.其中Sandmeyer反应中氯代一步的最佳反应条件为:n(2,6二氯苯胺)∶n(氯化亚铜)=1 ∶0.55,氯代反应温度为70～90℃,氯代保温时间为2.5h.三步总摩尔产率约28％,纯度99.26 ...     

3,7-二氨基-2,8-二甲基-5-苯基吩嗪盐酸盐合成研究

以邻甲基苯胺、2,5-二氨基甲苯和苯胺为原料,经氧化反应,合成3,7-二氨基-2,8-二甲基-5-苯基吩嗪盐酸盐,讨论了反应条件对反应收率的影响。结果表明,当n(2,5-二氨基甲苯)∶n(2-氨基甲苯)∶n(苯胺)∶(重铬酸钠)=1∶1∶1∶1.945,pH值为6~8,40~45℃反应4 h;98~102℃反应3 h,3,7-二氨基-2,8-二甲基-5-苯基吩嗪盐酸盐的收率为93.6%。     

阳离子魔芋葡甘聚糖的制备与表征

以3-氯-2-羟丙基三甲基氯化铵(HAT)为阳离子醚化剂,天然魔芋精粉为原料,异丙醇为分散剂制得系列季铵盐阳离子魔芋葡甘聚糖(CKGM)。研究了HAT、催化剂NaOH、反应温度和反应时间对阳离子取代度(DS)的影响,用元素分析仪测定了CKGM的取代度。确定较佳反应条件为:反应温度50℃,反应时间2 h,n(HAT)∶n(魔芋葡甘聚糖)∶n(NaOH)=1.5∶1∶2,DS为0.361,反应率为24.1%,并用FTIR1、HNMR和13CNMR进行了表征。     

2,4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸合成工艺研究

2,4-二氯苯甲酸为原料,经氯磺化、氨解、水解酸化三步反应制备了2,4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸(1)。研究了各步反应的影响因素,确定反应的最佳工艺为:n(氯磺酸)∶n(2,4-二氯苯甲酸)=3.5∶1,反应温度为130～140°C,反应时间为3.5h。得产品2,4-二氯-5-磺酰氨基苯甲酸(2)。n(氨水)∶n(2)=4∶1,10～15°C反应3h,盐酸酸化,得到(1),总收率79.3%,纯度98.7%(HPLC),结构经IR与1H NMR证实。     

阳离子双酯表面活性剂氯化2,3-二(硬脂酰氧基)丙基三甲基铵的合成

以自制的阳离子单酯表面活性剂氯化2-羟基-3-硬脂酰氧基丙基三甲基铵(CMESA)和硬脂酰氯为原料,经一步反应合成了阳离子双酯表面活性剂氯化2,3-二(硬脂酰氧基)丙基三甲基铵(CDESA)。研究了反应介质、反应时间和缚酸剂吡啶的用量对生成物CDESA收率的影响,通过元素分析、官能团分析和红外光谱确证其化学结构,最佳合成条件为:n(CMESA)∶n(硬脂酰氯)∶n(吡啶)=1∶1∶1,1,4-二氧六环为反应介质,回流加热反应3h,CDESA收率为93.1%。     

3,4,5-三甲氧基苯乙酸的合成

以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为原料,经二氯卡宾反应、还原反应两步合成了米库氯铵的重要中间体——3,4,5-三甲氧基苯乙酸。较佳的合成工艺条件为:(1)二氯卡宾反应:以0.3 mol 3,4,5-三甲氧基苯甲醛为基准,在n(3,4,5-三甲氧基苯甲醛)∶n(CHCl3)=1∶3,复合相转移催化剂(PTC)2 g,w(NaOH)=40%的水溶液21 mL,反应温度60℃,反应时间7 h的条件下,反应收率为71.7%;(2)还原反应:以0.1 mol 3,4,5-三甲氧基扁桃酸为基准,在n(3,4,5-三甲氧基扁桃酸)∶n〔(CH3)3SiCl〕∶n(NaI)∶n(Zn)=1∶1.25∶1.25∶3,反应温度80℃,"一锅法"反应5 h的条件下,反应收率91.0%。两步反应总收率为65.2%。产物结构通过IR、1HNMR进行表征。