红霉素衍生物中间体红霉素A肟的合成新工艺

以硫氰酸红霉素为原料、盐酸羟胺为肟化剂、三乙胺为碱、甲醇为溶剂“一锅法”合成了新型红霉素衍生物通用中间体红霉素A肟,考察了各条件对反应收率的影响。结果表明,反应最佳条件为：原料配比n（硫氰酸红霉素）：n（盐酸羟胺）=1：8．5,pH=6．5～6．9,温度50～55℃,时间24h,此时收率85.2％;重结晶时,滴水温度40～50℃。产品HPLC分析的质量分数97．8％,并经熔点测定、元素分析、IR和^1H NMR进行确认。与其他肟化工艺相比,产品的生产成本可明显降低。     

阿奇霉素及其关键中间体的工艺改进

以硫氰酸红霉素为起始原料,合成红霉素A肟,通过对红霉素A肟的水相乳化分散处理,可以显著提高贝克曼重排的转化率和选择性,转化率可达99.5%,选择性≥96%。本文着重介绍改进工艺后贝克曼重排对阿奇霉素收率以及质量的影响,阿奇霉素的总收率达到78%,质量符合USP要求,已实现工业化并取得良好经济效果。     

红霉素6，9-亚胺醚制备的工艺研究

阿齐霉素的药物中间体-红霉素6,9-亚胺醚在工业上是通过红霉素A肟化,然后进行贝克曼重摊反应而得到的产物[1].但是这种工艺步骤繁多,操作复杂.大量含卤易挥发性溶剂的使用对环境产生严重污染.文章通过研究红霉素A肟和硫氰酸红零素A肟盐的贝克曼重排反应机理,对合成工艺做了如下改进:改用硫氰酸红霉素A肟盐为原料,直接进行重排反应.在0℃条件下将产物析出,过滤,洗涤,干燥.得到产品红霉素6,9-亚胺醚.收率为77.4%,纯度达到95%以上,完全符合制备阿齐毒素下一步反应的需要.     

红霉素肟合成工艺改进

以硫氰酸红霉素为原料、液态缓冲盐为溶剂制备了红霉素肟,研究了液态缓冲盐用量、反应温度、原料水分等对红霉素肟的收率和纯度的影响。确定红霉素肟的最佳合成工艺如下:液态缓冲盐用量200 g、反应温度50℃、原料总水分≤4.0%,此时红霉素肟的收率为71.3%、纯度为92.8%。     

一锅法合成(E)-红霉素A肟的新工艺

硫氰酸红霉素、三乙胺、盐酸羟胺"一锅法"合成红霉素A肟硫氰酸盐,再用NaOH溶液中和、乙醇/水体系莆结晶得标题化合物.产品用熔点测定、元素分析、IR和1HNMR进行了表征.探索了反应条件对产品收率和纯度的影响.在优化条件下,产品的总收率为85.6%,纯度>97.8%(HPLC).与其他工艺相比,生产成本町明显降低.     

硫氰酸红霉素出口分析

硫氰酸红霉素初露锋芒 从出口的品种上看，主要集中在硫氰酸红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、螺旋霉素等7个品种上，硫氰酸红霉素是该类中第一大的出口品种，2004年前三季度占据了53％出口份额（见表1）。硫氰酸红霉素主要用于合成红霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、克拉霉素等，而后两者是第三代红霉素中的佼佼者，     

阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

以红霉素A为原料经肟化反应、贝克曼(Beckman)重排反应、还原反应和N-甲基化还原反应制备大环内酯类药物阿奇霉素是一条合理的合成技术路线.本文着重评述了阿奇霉素和关键中间体红霉素A(E)肟、红霉素A6,9-亚胺醚、9-脱氧-a-氮杂-9a-类红霉素A的合成方法,提出今后阿奇霉素及其关键中间体合成工艺研究方向和需解决的关键问题.     

红霉素肟中杂质的纯化及鉴定

在酸性条件下合成红霉素肟会伴随有红霉素的酸解反应。分离纯化了红霉素的酸解产物红霉素6，9－9，12－螺缩酮，并由^1H NMR、^13C NMR、MS以及元素分析几种方法证实了它的结构，它与合成红霉素肟中的降解杂质是同一种物质。     

红霉素肟的合成研究

以红霉素硫氰酸盐为原料,通过研究液碱浓度、反应时间、结晶温度等对红霉素肟的影响,筛选出了最佳工艺条件,并应用于生产。     

琥乙红霉素的合成研究

以硫氰酸红霉素、琥珀酸酐为起始原料,以丙酮、四氢呋喃混合液为反应溶剂合成琥乙红霉素并寻找适宜的结晶条件。产物经熔点、薄层色谱、红外光谱等方法鉴定,产率达到90%,其生物效价符合药典要求。     

高效液相色谱法在红霉素A肟贝克曼重排反应中的应用

建立了一种用于重排反应工艺监控和测定红霉素6,9亚胺醚及其相关化合物含量的反相高效液相色谱法,色谱柱为150mm×4 6mm,填料InertsilODS-3,粒径5μm,流动相为V(CH3CN)∶V〔c(KH2PO4)=0 033mol/L缓冲溶液〕=30∶70,流速0 8mL/min,柱温30℃;紫外检测波长205nm。该方法能够在12min内快速准确指认重排产物中化学性质差异较大的6种物质:红霉素A6,9亚胺醚、红霉素A9,11亚胺醚、红霉素A9位内酰胺、红霉素A8位内酰胺、红霉素E肟和Z肟,并且贝克曼重排产物在进样量13～100μg显示良好的线性关系(rA=0 9975;rB=0 9994;rC=0 9930)。     

罗红霉素合成过程的杂质控制

红霉素A硫氰酸盐与盐酸羟胺缩合成红霉素A-9-肟,红霉素肟与甲氧乙氧氯甲醚反应生成罗红霉素。研究了反应温度、反应时间以及物料配比对罗红霉素合成过程中杂质产生的影响,得到较优反应条件:n(红霉素肟):n(甲醇钠):n(甲氧基乙氧基氯甲醚)=1:1.12:1.21,甲醇钠和甲氧基乙氧基氯甲醚(MEMCl)的滴加时间分别为15min、45min;滴加甲醇钠时控制温度为5℃、滴加MEMCl的温度为0℃。此时的收率为95.8%(n/n)。     

硫氰酸红霉素生产废水处理工程实例

某污水处理工程针对硫氰酸红霉素生产废水成分复杂、含量高、生物降解性差的特点,采用"催化微电解、水解酸化、厌氧膨胀颗粒污泥床(EGSB)、循环活性污泥处理系统(CASS)、Fenton氧化、曝气生物滤池(BAF)"的工艺路线对其进行处理。调试运行结果表明,经该组合工艺处理后,出水各项指标均低于《山东省南水北调沿线水污染物综合排放标准》(DB 37/599—2006)的要求。该工艺可满足大规模硫氰酸红霉素生产废水处理需要。     

红霉素肟贝克曼重排反应中的构型异构化

碱性条件下红霉素肟容易由E构型转化为Z构型从而达到平衡。但发现同样是在碱性条件下的贝克曼重排反应后,E构型产物的质量分数相对于原料中E肟的质量分数而言提高了,而Z构型产物的质量分数相应降低了,说明在贝克曼重排反应过程中Z构型异构化为了E构型。该异构化现象的发现为控制阿奇霉素生产条件,从而降低产物中由红霉素Z肟重排得到的副产物的质量分数,提高最终产品阿奇霉素的产率提供了参考,对异构化机理也进行了探讨。     

红霉素A9(O-叔丁基二甲基硅)肟的合成

以红霉素A与盐酸羟胺反应得到红霉素A肟(EMAO,Ⅰ),再以叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSC l)与Ⅰ进行硅醚化反应制备红霉素A9(O-叔丁基二甲基硅)肟(TBDS-EMAO,Ⅱ)。研究了硅醚化反应的溶剂化作用,有机碱催化作用,Z、E异构体的活性。实验结果表明,含孤电子对的极性非质子溶剂及相应的有机碱催化剂有助于在含有多个羟基的Ⅰ中进行肟羟基的选择性硅醚化反应。硅醚化反应以THF为溶剂,室温,反应物浓度c(Ⅰ)=0.27~0.53 mol/L,硅醚化试剂用量n(TBDMSC l)∶n(Ⅰ)=1.4∶1,有机碱用量n(Et3N)∶n(Ⅰ)=2.2∶1时,收率可达97%。用HPLC分析了产品及相应的异构体,Z-Ⅱ反应活性较E-Ⅱ高。用IR1、HNMR1、3CNMR、EI-MS以及元素分析确证了相关物质的结构。     

缓冲盐溶液反萃分离红霉素A、C的研究

用NaH2PO4-Na2HPO4缓冲盐溶液反萃醋酸丁酯相中的红霉素,以纯化酯相中的红霉素A。分别考察了缓冲盐pH值、相比(体积比)、温度对红霉素A、C反萃取的影响。实验结果表明:随着pH值的增加,红霉素A的反萃率大大减少,红霉素C的反萃率先增加后减小,当pH=8时,酯相中红霉素A纯度最高且损失最低;随着相比(A/O)的增加,红霉素A、C的反萃率及酯相中的红霉素A纯化效果都略有提高,但综合考虑反萃剂用量和红霉素A损失,可知相比(A/O)为2∶1时较优;随着温度的增加,红霉素A、C的反萃率都大大减小,且酯相中的红霉素A纯度略有下降,但因红霉素A反萃损失较少,可考虑在328 K时,反萃2次,除去大量红霉素C的同时损失较少的红霉素A。