肉桂酰胺衍生物的合成与抗菌活性

为了寻找抗菌候选化合物，在前期研究基础上，对蛇床子素结构进行简化与衍生，在甲醇钠/无水乙醇条件下水解，得到(E)-2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基肉桂酸（Ⅰ），中间体Ⅰ再与胺缩合制备了17个目标物（Ⅱa～q），经1HNMR、13CNMR和MS对目标物进行了结构确证。体外抗菌活性测试结果表明，结构简化后的衍生物呈现较好的抗菌活性。其中，化合物Ⅱh[(E)-3-(2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基)苯基-N-(4-氟苄基)丙烯酰胺]和Ⅱp[(E)-3-(2-羟基-4-甲氧基-3-异戊烯基)苯基-N-(4-三氟甲基苄基)丙烯酰胺]的活性最为突出，前者对金黄色葡萄球菌（S. aureus）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的最小抑菌浓度（MIC）分别为16和32 mg/L，后者对S. aureus和MRSA的MIC分别为8和16 mg/L，两个化合物的抗S. aureus活性与对照药苯唑西林较接近，抗MRSA活性远优于对照药苯唑西林。     

蛇床子素酰胺衍生物的合成与其抗菌活性

为了寻找抗菌活性化合物，以天然产物蛇床子素为原料，经二氧化硒氧化得到中间体Ⅰ，再经亚氯酸钠氧化得到中间体Ⅱ，最后，中间体Ⅱ和胺经二环己基碳二亚胺（DCC）缩合，制备了15个目标化合物，经1HNMR 、13CNMR 和MS对目标物进行了确证。体外抗菌活性测试结果表明：该类衍生物呈现潜在的抗菌活性，大多化合物的抗菌活性优于蛇床子素，部分化合物有较优的抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）活性。其中，以化合物Ⅲo的抗MRSA活性最好，最小抑菌浓度（MIC）为64μg/mL，远优于对照药苯唑西林的活性。     

Amorfrutin B的关键中间体的关环合成

以米氏酸和香叶醇为原料,采用钯催化的一锅串联反应为关键步骤,通过5步反应,高效率地合成了Amorfrutin B的关键中间体——(E)-7-羟基-2,2-二甲基-8-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二噁英-4-酮(Ⅹ)。各中间体和产物的结构通过FTIR和1HNMR得以确认。中间体（E)-3-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-氧基)-3-丙二酸酯(Ⅲ)、(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-基-4-(2,2-二甲基-4-氧代-4H-1,3-二氧六环-6-基)-3-氧代丁酸(Ⅵ)的反应条件得以优化,提高了产率,降低了成本,使合成路线更加经济合理。对关键串联反应的机理进行了解释,即中间体(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-基-4-(2-(2,2-二甲基-4-氧代-4H-1,3-二氧六环-6-基）乙酰基)-3-氧代-5-苯基戊酯(Ⅸ)通过两次卡罗尔重排、脱羧后分子内Aldol缩合及脱水后芳构化等一系列转变形成了具有苯酚结构的关键中间体Ⅹ。Ⅹ的成功合成为Amorfrutin B的完全合成奠定了重要基础。     

Amorfrutin B关键中间体的关环合成

以米氏酸和香叶醇为原料,采用钯催化的一锅串联反应为关键步骤,通过酯交换开环、酰化与缩合、卡罗尔重排、Aldol缩合、脱水芳构化等5步反应(总收率14.2%),高效率地合成了Amorfrutin B的关键中间体——(E)-7-羟基-2,2-二甲基-8-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-基)-5-苯乙基-4H-苯并[d][1,3]二口恶英-4-酮(Ⅹ)。各中间体和产物的结构通过FTIR和1HNMR得以确认。中间体(E)-3-(3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-氧基)-3-丙二酸酯(Ⅲ)、(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-基-4-(2,2-二甲基-4-氧代-4H-1,3-二氧六环-6-基)-3-氧代丁酸(Ⅵ)的反应条件得以优化,提高了产率,降低了成本,使合成路线更加经济合理。对关键串联反应的机理进行了解释,即中间体(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-基-4-〔2-(2,2-二甲基-4-氧代-4H-1,3-二氧六环-6-基)乙酰基〕-3-氧代-5-苯基戊酯(Ⅸ)通过两次卡罗尔重排、脱羧后分子内Aldol缩合及脱水后芳构化等一系列转变形成了具有苯酚结构的关键中间体Ⅹ。Ⅹ的成功合成为Amorfrutin B的完全合成奠定了重要基础。     

2-甲基-5-(4-甲氧基苯磺酰胺)萘并[1,2-b]呋喃-3-羧酸乙酯的合成

乙酰乙酸乙酯与对甲苯胺、磷酸二氢钾反应得到3-(对甲苯氨基)-2-丁烯酸乙酯(化合物3);4-氨基-1-萘酚盐酸盐与甲氧基苯磺酰氯反应得到4-甲氧基-N-(4-羟基萘)苯磺酰胺(化合物6),之后经高碘酸钠氧化得到4-甲氧基-N-(4-氧代萘)苯磺酰胺(化合物7);中间体3和7发生环化得到目标物2-甲基-5-(4-甲氧基苯磺酰胺)萘并[1,2-b]呋喃-3-羧酸乙酯(化合物8),其结构经1H NMR、13C NMR和HRMS确证.对中间体3、中间体7以及目标物8的合成条件进行优化,滴加原料对甲苯胺、使用KH2PO4作为催化剂时,可在较低温度下顺利得到中间体3;控制氧化剂用量、使用乙醇含量高的水溶液作为溶剂有利于中间体7的生成和后处理;在反应体系中加入少量水,可减少化合物8的副产物生成.该方法为N-(萘并[1,2-b]呋喃-5-基)苯磺酰胺类化合物的合成提供了参考.     

香豆素噻唑类化合物的合成及其抗菌活性研究

以水杨醛为原料,经5步反应合成了一系列新型香豆素噻唑类化合物,其结构经1HNMR、13CNMR和元素分析证实.体外考察了所得化合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的抑制活性.结果表明,大部分化合物都具有较强的抗菌活性.其中,化合物(E)-N'-(3-氟4-羟基苯基亚甲基)-4-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)噻唑-2-酰肼活性最好,对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的最低抑制浓度分别为0.39、1.56和1.56 μg/mL.     

2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸合成

对头孢布烯的关键中间体2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸(1)的制备工艺进行了研究。选用2-(2-苄氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯二酸(2)与1-溴-3-甲基-2-丁烯进行选择酯化反应制得目标化合物1,反应总收率82.5%,该工艺操作简单,生产成本较低。     

7α-甲氧头孢菌素关键中间体7-MAC的合成

以7-氨基-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-DAMC)为原料经缩合和甲氧基化等一系列反应制备得到甲氧头孢关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)。实验结果表明合成中间体7-对甲苯硫亚氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧基酸二苯甲酯(7-DTMC)的较佳条件为:n(7-DAMC)∶n(TSC)∶n(环氧丙烷)=1∶3.5∶40,反应时间为3h,反应温度为30℃;产品7-MAC的较佳合成条件为:n(甲醇)∶n(无水AlCl3)∶n(PPh3)∶n(7-DTMC)=230∶1.5∶2∶1,反应温度25℃,PPh3插入反应时间15h,甲氧基化反应时间5h,收率54.17%,HPLC纯度99.15%。产品结构均经1H-NMR和IR表征认证。     

头孢布烯关键中间体7β位侧链的合成及结构表征

通过对相关文献进行总结归纳,介绍了第三代口服头孢菌素类药物头孢布烯的药理作用,并探索出合成其7β位侧链的实验室方法,即以2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯为原料,经酰化、水解、酯化、缩合、分离等过程制得目标化合物4-(3-甲基-2-丁烯-1-氧酰基)-(Z)-2-(2-苯乙酰氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酸,总收率为30%。     

2-氨基-4-(硝基甲基)-4H-色烯-3-腈的合成与表征

色烯衍生物在药物分子设计合成中具有重要应用.本研究以(E)-2-(2-硝基乙烯基)苯酚(化合物2)和丙二腈(化合物3)为原料,在三乙胺碱性条件下,发生两次加成反应,得到2-氨基-4-(硝基甲基)-4H-色烯-3-腈,其结构经1H-NMR、ESI-MS和手性HPLC确证.在n(化合物3)∶n(化合物2)为1.3∶ 1,n(三乙胺)∶n(化合物2)为1.6∶1,反应时间为20min的最佳条件下,2-氨基-4-(硝基甲基)-4H-色烯-3-腈的收率可达94.5％(以化合物2计).