7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的合成研究进展

7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)是合成头孢类药物——头孢克肟和头孢地尼的关键中间体。对7-AVCA的不同合成方法进行了总结,指出以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料的合成路线中由于酶解法具有对环境友好、反应条件温和等诸多优点,有逐步取代化学法的趋势。     

头孢地尼的合成工艺研究

提供了一条较为合理的头孢地尼工业化生产工艺路线。由7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸（7-AV-CA）与（Z）-2-（氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酸（2-巯基苯并噻唑）硫酸酯进行缩合,酸化得到目标化合物头孢地尼,产率达到88.0%。     

盐酸头孢唑兰的合成研究

盐酸头孢唑兰是第四代头孢菌素类抗菌素.以7h氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,经硅烷化反应后,与1-三甲基硅基咪唑并[1,2-b]哒嗪氢盐酸盐反应,得到中间体3-氨基-3-[(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(7-ACP),然后与(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯进行缩合反应,得到盐酸头孢唑兰.反应条件优化后总收率可达25％,产品纯度在98％以上.     

头孢特仑酸的合成研究

以7-氨基头孢烷酸为原料,于绿色溶媒碳酸二甲酯反应溶剂中,以三氟化硼/碳酸二甲酯络合物为催化剂,与5-甲基四氮唑反应合成了中间体7-氨基-3-[2-(5-甲基-2H-四氮唑基)甲基]头孢烷酸,然后与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯反应合成了头孢特仑酸。优化条件下头孢特仑酸纯度98.8%,总收率63.8%。该合成工艺具有反应周期短、收率和纯度高、操作简单等优点,适合工业化生产。     

头孢药物及中间体研发趋势及市场动态

系统阐述了头孢药物及其中间体的研发趋势及市场动态。重点关注小头孢和第四代头孢中间体。建议发展头孢药物头孢克洛、头孢克肟和头孢唑兰等,头孢中间体7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯、7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-酸、7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸及2-甲氧亚氨基-2-（2-氨基-4-噻唑基）-硫代乙酸苯并噻唑酯等。     

一种头孢地尼合成的改进

以S-硫代苯骈噻唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4基)-乙酰氧基亚胺乙酸酯(地尼侧链活性酯)和7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-AVNA)为原料,氢氧化钠作缩合剂,经碳酸铵和碳酸钾脱去乙酰基保护基,合成了头孢地尼。收率达85.2%(n/n)。     

一种头孢地尼的合成新方法

以（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙酰氧亚氨基乙酸为原料,与1-羟基苯并三氮唑（HOBT）脱水缩合得新型活性酯AB-AE;再与7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸（7-AVCA）在有机碱作用下缩合,最后经碱性水解制得头孢地尼,产品收率达90%,纯度达99.2%。     

硫酸头孢匹罗合成工艺路线

硫酸头孢匹罗为第4代头孢菌素,临床效果好。综述了硫酸头孢匹罗适合工业化的2种合成方法,即以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料合成方法和以7-苯乙酰胺基-3-碘甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料合成方法。指出以7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-ACA)为原料合成方法成本低、反应速度快、产率高,更适合工业化生产,今后应继续对其工艺进行深入研究。     

头孢三嗪反式异构体合成研究

以头孢主环(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-ACT)为起始原料,与反式活性酯侧链(E)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酸-2-苯并噻唑硫酯(E-AE)反应作用生成(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(E)-2-(甲氧亚胺)乙酰氨基]-8-氧代-3-[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代〗甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,然后在丙酮溶液中与异辛酸钠成盐而制得反式头孢三嗪钠。该产品具有良好的稳定性与高纯度,可作为对照品使用。     

盐酸头孢甲肟合成工艺的改进

以3-{[(1-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基}-7-氨基-头孢烷酸盐酸盐(7-ATCA·HCI)为原料,在C7-NH:位置上用活性酯法与侧链化合物2-(2-氨基-4-噻唑基-2-(z)-甲氧亚胺基乙酸缩合得到头孢甲肟,然后在乙醇/水溶液中与盐酸成盐而制得盐酸头孢甲肟.以7-ATCA·HCI为基准,总合成收率在85%以上,产品质量符合SFDA颁布的YBH11822004标准,且具有良好的流动性.     

盐酸头孢吡肟的合成新方法

介绍盐酸头孢吡肟的一种合成新方法。此方法以7-氨基-3-[（1-甲基-1-吡咯烷基）甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐和2-甲氧亚氨基-2-（2-氨基-4-噻唑基）-（z）-乙酸二乙基磷酰活性酯为起始原料。具有收率高,杂质低,成本低等优点。并利用核磁共振和质谱对产物进行了表征。     

3-环外亚甲基头孢烷酸对硝基苄酯合成工艺的改进

以青霉素G钾盐Ⅰ为原料,与对硝基溴化苄反应生成青霉素G的对硝基苄酯Ⅱ。化合物Ⅱ不需纯化,即行氧化,以过氧化氢代替过氧乙酸,得到4-氧化青霉素G对硝基苄酯(Ⅲ)。在开环反应中,实验了多种酸清除剂,发现用分子筛作催化剂最为简便,可使4-氧化青霉素G对硝基苄酯(Ⅲ)顺利开环生成2-(2-氯亚硫酰基-4-氧-3-苯乙酰氨基氮杂环丁-1-基)-3-甲基-丁-3-烯酸对硝基苄酯(Ⅳ)。化合物Ⅳ不需分离,即与SnCl4反应,闭环生成3-环外亚甲基-7-苯乙酰氨基-5-氧-头孢-2-羧酸-4-硝基苄酯(Ⅴ)。再经还原,得到目标化合物3-环外亚甲基头孢烷酸对硝基苄酯(Ⅵ),总产率34·5%。     

7-苯乙酰氨基-3-(丙-1-烯基)-3-头孢烯-4-羧酸-4-甲氧基苄酯合成的Wittig反应研究

以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料合成了7-苯乙酰氨基-3-(丙-1-烯基)-3-头孢烯-4-羧酸-4-甲氧基苄酯(GPRE),并对Wittig反应进行了研究。结果标明:氯化锂存在时,在v(二氯甲烷/m L)∶v(N,N-二甲基乙酰胺/m L)∶w(Wittig试剂/g)=3∶2∶1、反应温度-10℃的条件下,GPRE Z、E比值超过13.5,主峰(Z+E)超过97.0%。     

GCLE3-位硫取代产物的合成及反应动力学研究

以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯（简称GCLE）取代7-ACA,直接和三嗪环反应合成头孢曲松中间体7-苯乙酰氨基-3-三嗪环甲基头孢-4-羧酸对甲氧苄酯,通过高效液相色谱仪对反应过程进行监测。研究了该反应的动力学,确定反应为SN2历程,通过测定25℃、35℃下在不同溶剂中反应的速率常数,得出其亲核取代反应活性顺序为：乙腈〉四氢呋喃。     

ACLE盐酸盐的合成

以GCLE（7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢环-4-羧酸对甲氧苄酯）为原料,采用偕氯亚胺法一步合成ACLE．HCI（7-氨基-3-氯甲基-3-头孢环-4-羧酸对甲氧苄酯盐酸盐）,HPLC测定其含量97％,得率91．5％。提出了偕氯亚胺法的反应机理。主要产物和副产物结构通过MS、NMR、IR进行表征。     

7-氨基-3-乙烯基头孢烯酸的合成方法改进

以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料,C-3位引入乙烯基后,用三氯化铝和苯甲醚脱除4-羧基保护基,青霉素酰化酶脱除7-氨基保护基制得7-氨基-3-乙烯基头孢烯酸(7-AVCA)。引入乙烯基过程中,碘代、季膦化和Wittig反应同时完成,含有碘化钠和过量甲醛的水相可以进行套用,明显降低了昂贵碘化钠用量,脱除4-羧基保护基的新方法杜绝了苯酚对环境的污染,总收率为71.4%;为工业化生产奠定了技术基础。     

头孢抗生素中间体的合成与生产发展

头孢菌素类抗生素是一类低毒、高效、抗菌谱广的药物，今天已经发展到了第四代并在临床上得到了广泛应用。其中7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)、7-氨基-3-乙酰基氧基头孢烷酸(7-ADCA)和7-氨基头孢烷酸(7-ACA)是合成头孢抗菌素类药物的三大主要母核或中间体。头孢菌类抗生素在β-内酰胺族抗生素中占有相当大的比重，     

7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的合成

以碳酸二甲酯为溶剂,BF3/碳酸二甲酯络合物为催化剂,7-氨基-3-乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸(7-ACA)与甲醇进行甲氧基化反应,经三乙胺调酸、过滤、水洗涤、干燥,得到7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸(简称7-AMCA),纯度大于99.0%,收率可达85.0%(n/n)。方法操作简便,溶剂低毒易回收,成本低,产物纯度高,适合工业生产。     

达比加群酯的合成工艺改进

本文以3-[[2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1)为原料,与对甲苯磺酸成盐得到3-[2-[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯对甲苯磺酸盐(2),然后化合物2与氯甲酸正己酯发生酰化反应得到达比加群酯,本文系统研究了以3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸为原料,反应溶剂,反应温度等对中间体及终产物合成的影响。实验表明,以3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酸为原料,经过关环、缩合、成脒,再与氯甲酸正己酯反应,只需简单精制就可得到纯度较高的达比加群酯。     

7α-甲氧头孢菌素关键中间体7-MAC的合成

以7-氨基-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-DAMC)为原料经缩合和甲氧基化等一系列反应制备得到甲氧头孢关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)。实验结果表明合成中间体7-对甲苯硫亚氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧基酸二苯甲酯(7-DTMC)的较佳条件为:n(7-DAMC)∶n(TSC)∶n(环氧丙烷)=1∶3.5∶40,反应时间为3h,反应温度为30℃;产品7-MAC的较佳合成条件为:n(甲醇)∶n(无水AlCl3)∶n(PPh3)∶n(7-DTMC)=230∶1.5∶2∶1,反应温度25℃,PPh3插入反应时间15h,甲氧基化反应时间5h,收率54.17%,HPLC纯度99.15%。产品结构均经1H-NMR和IR表征认证。