1-（3-氯-2-甲基苯基）哌嗪盐酸盐的合成研究

目的：研究1-（3-氯-2-甲基苯基）哌嗪盐酸盐的最佳合成工艺。方法：以二乙醇胺为起始原料，经SOCL2氯代合成β，β’一二氯代二乙基胺盐酸盐，然后在碳酸钠的作用下与3-氯-2-甲基苯胺经环合反应合成目标化合物．并通过正交实验筛选最佳工艺条件。结果：通过正交实验筛选得到1-（3-氯-2-甲基苯基）哌嗪盐酸盐的最佳合成工艺条件，其结构经^1HNMR及IR表征，产率为63．2％。结论：该目标化合物的合成路线简单易操作，且得到较高的产率适合工业生产。     

单烷基取代苯基哌嗪衍生物的合成

单烷基取代苯基哌嗪衍生物是合成苯基哌嗪类化合物的重要中间体。以二乙醇胺为起始原料,在10℃滴加氯化亚砜,室温反应1 h,再于60℃反应5 h,经氯代反应制得β,β′-二氯代二乙胺盐酸盐,然后分别与2-甲基苯胺、4-叔丁基苯胺、4-甲基苯胺在130℃反应50 h,得2-甲基苯基哌嗪盐酸盐、4-叔丁基苯基哌嗪盐酸盐、4-甲基苯基哌嗪盐酸盐3个目标化合物,收率分别为78%、61%、67%。其结构经1HNMR、13CNMR、MS证实与目标化合物的结构一致。     

1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐的合成

3-氯苯胺与双-(2-氯乙基)胺盐酸盐反应生成1-(3-氯苯基)哌嗪,再与1-溴-3-氯丙 烷反应生成1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪,成盐得1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪盐酸盐,总 收率45．7％。     

5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-（1-哌嗪基苯基）]异噁唑啉的合成

以3,4-二氟苯甲醛、盐酸羟胺为原料,经缩合反应、氯代反应制得3,4-二氟苯肟氯代物（3）;以烯丙基胺为原料经乙酰化反应制得乙酰烯丙基胺（4）;化合物3与化合物4经环合反应、哌嗪取代反应合成终产物5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-（1-哌嗪基苯基）]异噁唑啉（呈）。总收率为30．2％,纯度为99．1％（HPLC）。     

N-(3-吡啶基甲基)氮杂环化合物的合成

以3 氯甲基吡啶盐酸盐和含氮杂环化合物四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪及咔唑为原料,通过N 烷基化反应,合成了6个N (3 吡啶基甲基)氮杂环化合物。3 氯甲基吡啶盐酸盐分别与四氢吡咯、哌啶、吗啉在二甲亚砜中于50℃下反应3h,后在室温下反应16h,得到N (3 吡啶基甲基)四氢吡咯、N (3 吡啶基甲基)哌啶及N (3 吡啶基甲基)吗啉,收率分别为87 1%、85 5%和73 1%;3 氯甲基吡啶盐酸盐与无水哌嗪以不同的投料比〔n(3 氯甲基吡啶盐酸盐)∶n(无水哌嗪)=1∶2 67和3∶1),分别在甲醇中于50℃下反应8h和10h,得到N (3 吡啶基甲基)哌嗪和N,N′ 二(3 吡啶基甲基)哌嗪,收率分别为82 4%和61 3%;3 氯甲基吡啶盐酸盐与咔唑在N,N 二甲基甲酰胺中于室温下反应12h,得到9 (3 吡啶基甲基)咔唑,收率93 7%。用1HNMR和13CNMR对产品进行了表征,证明了合成方法的可靠性。     

微波辅助合成N-苯基哌嗪盐酸盐

在微波辅助下研究重要中间体N-苯基哌嗪盐酸盐合成的最佳条件。在微波辅助下苯胺与N,N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐在溶剂乙二醇中经环合反应合成目标化合物。探讨了微波辐射时间、辐射温度、溶剂量、加入原料的摩尔比(苯胺∶N,N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐)等因素对环化产率的影响。以最优化条件得到N-苯基哌嗪盐酸盐,最佳条件为:原料的摩尔比(苯胺∶N,N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐)=1.0∶0.9,乙二醇的量与苯胺比为1mL∶5mmol,微波反应时间为15min,微波反应温度为120℃,收率84.34%。其结构经熔点、IR和1 H NMR和质谱与目标化合物的结构一致。该路线工艺流程简单、快速,三废少且易处理。     

2-甲基-6-乙基-N-丁氧甲基-N-氯乙酰基苯胺的合成

以2 甲基 6 乙基苯胺、甲醛、氯乙酰氯和正丁醇等为主要原料,以一种经济环保的工艺路线合成了杀菌剂2 甲基 6 乙基 N 丁氧甲基 N 氯乙酰基苯胺。考察了反应条件对反应结果的影响,获得了较佳的反应条件:烯胺化反应中n(甲醛)/n(2 甲基 6 乙基苯胺)=1 5,反应温度70～75℃,反应时间2h;酰化反应中n(氯乙酰氯)/n(2 甲基 6 乙基苯胺)=1 15,反应温度30～35℃,反应时间1 0h;醚化反应中n(丁醇)/n(2 甲基 6 乙基苯胺)=5 5,反应温度50℃,反应时间5h。在较佳反应条件下,产品质量分数和收率分别达到93%和90%。     

微波辐射合成N-芳基哌嗪盐酸盐

芳胺与N,N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐在微波辐射下反应合成N-芳基哌嗪盐酸盐,得到一系列的重要中间体(3a～3g),所有的化合物结构经IR、1H NMR、MS表征确证。以苯基哌嗪盐酸盐的微波合成为例,考察了微波辐照时间、辐射温度、原料投料比等三个方面对苯胺转化率或主产物收率的影响。得到优化合成条件:微波辐射反应时间为20 min,微波辐射反应温度为120℃,芳胺与N,N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比为1∶0.9。与传统加热方法制备N-芳基哌嗪盐酸盐相比,微波辐射下反应速度至少是常规合成方法反应速度的20倍。     

N-芳基-N-异丙基-2-羟基乙酰胺的合成

以 4个不同结构的芳胺为原料 ,经过N 烷基化 ,N 氯乙酰化 ,酯化 ,酯交换反应合成了 4个 2 羟基乙酰胺类化合物 ,它们都是重要的农药中间体。其中N (4 三氟甲基苯基 ) N 异丙基 2 羟基乙酰胺的合成 :控制温度在 10～ 2 0℃ ,向 4 三氟甲基苯胺 ,冰醋酸与丙酮的混合液中慢慢加入硼氢化钾 ,加完后 2 0℃反应 2h得到产品N 异丙基 4 三氟甲基苯胺 ,产率 86 .0 %。升温至40℃ ,向N 异丙基 4 三氟甲基苯胺、甲苯混合液中滴加氯乙酰氯 ,滴完后升温至 75℃ ,通氮气反应 2h得到产品N (4 三氟甲基苯基 ) N 异丙基 2 氯乙酰胺 ,产率 92 .9%。N (4 三氟甲基苯基 ) N 异丙基 2 氯乙酰胺 ,甲醇 ,醋酸钾 ,三乙胺 ,碳酸钾 ,回流反应 17h ,得到产品N (4 三氟甲基苯基 ) N 异丙基 2 羟基乙酰胺 ,产率 88.2 % ,总收率为 70 .5 %。产品结构经质谱和核磁确定     

醇的催化胺化反应及其在医药中间体合成中的应用

以N β 羟乙基乙二胺环合合成哌嗪的反应作为分子内醇的催化胺化反应的模型 ,并对此类反应进行了深入的研究 ,建立了分子内醇的催化胺化反应的平台技术。此技术用于哌嗪、2 甲基哌嗪、2 ,6 二甲基哌嗪、N 甲基哌嗪、N 乙基哌嗪以及哌啶等医药中间体的合成 ,取得了令人满意的结果。     

N-(3-吲哚甲酰基)-β-丙氨酸甲酯的合成和表征

以吲哚为原料,与Cl3CCOCl在n(吲哚)∶n(Cl3CCOCl)=1∶1 1,乙醚为溶剂,室温反应2h条件下,制得3 三氯乙酰基吲哚(Ⅱ),Ⅱ再与β 丙氨酸甲酯(Ⅰ)进行缩合,条件为:乙腈为溶剂,n(3 三氯乙酰基吲哚)∶n(β 丙氨酸甲酯)=1∶1,室温反应16h,合成了标题产物(Ⅲ),摩尔总收率为62 9%。通过1HNMR,IR,MS和元素分析表征了产物的结构。     

2,3-二氟-4-碘苯甲醚的合成

以2,3-二氨基苯甲醚为原料,在浓HC l和NaNO2作用下,反应温度在5℃以下,加入w(HBF4)=40%的氟硼酸,加热,经Sch iem ann反应生成2,3-二氟苯甲醚,产率40.7%。然后在50~60℃水浴中缓慢滴加w(HNO3)=65%~68%的发烟硝酸、冰醋酸和醋酐的混合液,苯环上4-位硝化后得2,3-二氟-4-硝基苯甲醚,产率51.9%,熔点124℃。在SnC l2和浓HC l作用下反应12 h,再还原成2,3-二氟-4-氨基苯甲醚,产率84.6%,熔点81~82℃。加入NaNO2、浓H2SO4和K I,在5℃重氮化,经Sandm eyer反应碘代合成2,3-二氟-4-碘苯甲醚,产率75.5%,熔点63~64℃。通过熔点、IR1、HNMR、MS和元素分析对产物进行了表征。     

一种含氟丙烯酸酯单体的合成与表征

首先以甲基丙烯酸与草酰氯室温反应3h得到甲基丙烯酰氯(Ⅰ);在三乙胺催化下,将Ⅰ与乙醇胺0℃反应5h,室温反应20h得到羟乙基甲基丙烯酰胺(Ⅱ)。全氟辛酸经酰氯化,再与Ⅱ于室温反应46h,成功制得含全氟基团的丙烯酸酯单体——全氟辛酸甲基丙烯酰胺基乙酯。探讨了各步反应的主要影响因素,并用FTIR、MS、13CNMR等对产物的化学结构进行了表征。     

10-甲氧基-5,10-二氢磷杂吖嗪-10-氧化物的合成及其可变熔点现象

10 羟基 5,10 二氢磷杂吖嗪 10 氧化物(Ⅰ)与过量氯化亚砜回流1～1 5h,定量得到次膦酸酰氯(Ⅱ),Ⅱ与甲醇钠在甲醇中回流反应2～3h,以70%产率生成熔点为226 59℃的次膦酸甲酯(Ⅲ);若将Ⅱ直接与甲醇回流则得到双熔点(112 71℃,216 88℃)的Ⅲ(产率35%)。用粉末X ray衍射研究了Ⅲ的晶相结构,结果表明,单熔点Ⅲ具有单一晶相结构,双熔点Ⅲ则具有混合晶相结构。用1HNMR和MS确认了Ⅲ的结构。     

鲁苯哒唑中间体5-(4-氟苯磺酰氧基)-2-乙酰胺基硝基苯的合成

5-(4-氟苯磺酰氧基)-2-乙酰胺基硝基苯是合成驱虫新药鲁苯哒唑药物的主要中间体之一。该文以对氨基苯酚为原料,与乙酸酐回流反应3 h,然后缓慢滴加w(HNO3)=98%的硝酸反应1.5 h,再慢慢滴加w(HNO3)=65%的硝酸反应1.5 h,反应温度控制在25℃,制得4-乙酰氧基-2-硝基苯基乙酰胺(Ⅰ);Ⅰ与NaOH以n(Ⅰ)∶n(NaOH)=1∶0.25的比例在w(CH3CH2OH)=95%的乙醇中回流反应1 h,水解制得4-乙酰胺基-3-硝基苯酚(Ⅱ);Ⅱ在25~30℃条件下与对氟苯磺酰氯以n(Ⅱ)∶n(对氟苯磺酰氯)=1∶1.1的比例进行缩合,反应4 h,制得5-(4-氟苯磺酰氧基)-2-乙酰胺基硝基苯(Ⅲ),总收率65%(以对氨基苯酚计算)。用IR、HRMS1、HNMR对最终产品结构进行了表征。该工作的新颖性,已为江苏省科技查新咨询中心2006年11月17日出具的第200632B2503543号《科技查新报告》所证实。     

二乙酰基吡咯的合成

吡咯转化为吡咯钾与对甲基苯磺酰氯反应,得1 对甲基苯磺酰基吡咯(Ⅰ),产率61 0%,熔点105～106℃;n(Ⅰ)∶n(乙酸酐)=1 0∶1 15,在室温下反应2h,得1 对甲基苯磺酰基 2 乙酰基吡咯(Ⅱ),产率80 5%,熔点110～111℃;Ⅱ在碱性溶液中水解,得2 乙酰基吡咯(Ⅲ),产率为94 4%,熔点89～90℃;Ⅲ与冰乙酸在室温下反应14d,得2,5 二乙酰基吡咯(产率16 2%,熔点158～159℃)和2,4 二乙酰基吡咯(产率45 1%,熔点137～138℃)。通过核磁共振、红外光谱和元素分析验证了产品的结构。     

3,3′-二氯联苯胺的合成

以邻硝基氯苯 (Ⅰ)为起始原料 ,经过三步化学反应合成 3,3′ 二氯联苯胺 (Ⅳ ) :Ⅰ在 0 .2g 1,4 萘醌催化下与CH2 O NaOH[m(NaOH)∶m(CH2 O) =0 .95∶1 0 0 ]在 5 6～ 5 7℃反应 7h ,得到 2 ,2′ 二氯氧化偶氮苯 (Ⅱ) ,产率 91.0 % ;Ⅱ在 0 .5gAl-Ni合金及 0 .3g 1,4 萘醌催化下与水合肼在 5 6～ 5 7℃反应 7.5h ,得到 2 ,2′ 二氯氢化偶氮苯 (Ⅲ) ,产率 97.0 % ;Ⅲ在盐酸中分别于 5℃反应 2h、于 10℃反应 11h、于 2 3～2 4℃反应 11h ,得到Ⅳ ,产率 96 .9%。Ⅳ的总产率可达 85 .5 % ,纯度w (Ⅳ) =97.7%     

硫酸氢钠催化合成氯乙酸异戊酯的研究

以NaHSO4.H2O为催化剂,通过氯乙酸和异戊醇反应合成了氯乙酸异戊酯。较适宜的反应条件为:氯乙酸50 mmol,n(氯乙酸)∶n(异戊醇)=1∶1.2,NaHSO4.H2O用量为1.5%,环己烷5.0 mL,于98~126℃反应1.5 h,酯收率可达98.45%。     

3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的合成

以原甲酸三乙酯、丙二腈为起始原料,合成乙氧亚甲基丙二腈(Ⅰ),将其加入80%水合肼中,加热回流,生成3-氨基-4-甲酰胺吡唑(Ⅱ),将其与浓硫酸混合,调节pH值,40℃下搅拌0.5 h,经过滤,重结晶,得到目标化合物3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐(Ⅲ),总收率63.7%(以丙二腈计)。目标化合物结构经红外光谱、核磁共振分析验证。     

含全氟壬烯基的阳离子氟表面活性剂的合成

以p-全氟壬烯氧基苯甲酸为原料,经酰氯化、酰胺化和季铵化三步反应,制备了N-[3-(p-全氟壬烯氧基苯甲酰氨基)丙基]-N,N,N-三甲基碘化铵(Ⅰ),用IR、1HNMR、19FNMR对其结构进行了表征,并测试了其水溶液的表面张力。p-C9F17OC6H4COOH(Ⅱ)与过量SOCl2在40℃反应3 h后,与N,N-二甲基丙二胺反应,n(Ⅱ)∶n(N,N-二甲基丙二胺)=1∶2,乙腈作溶剂,70℃反应1 h,N-[3-(p-全氟壬烯氧基苯甲酰氨基)丙基]-N,N-二甲基胺(Ⅲ)收率89.3%。Ⅰ的较佳合成工艺条件为:n(Ⅲ)∶n(碘甲烷)=1∶1.2,乙腈作溶剂,回流1.5 h,收率88.3%。Ⅰ的水溶液CMC为9.67×10-4mol/L,γ为20.4 mN/m。