二苯氯甲烷衍生物在原料药合成中的研究进展

二苯氯甲烷及其衍生物作为一类医药中间体,具有较好的应用前景.综述了4-氯二苯氯甲烷、4-氯二苯溴甲烷、4,4'-二氟二苯甲基氯甲烷的合成工艺,并介绍了它们在原料药美克洛嗪、西替利嗪以及氟苯桂嗪合成中的研究进展.     

羟基改性聚对亚苯基苯并二唑单体3,3′-二氨基-4,4′-二羟基联苯盐酸盐的合成

为改进聚对亚苯基苯并二唑（PBO）纤维复合黏结性能差等缺点，在苯环上引入极性基团羟基进行化学分子结构改性，3,3′-二氨基-4,4′-二羟基联苯盐酸盐（DADHBP·2HCl）是羟基改性PBO的关键单体。以4,4′-二羟基联苯（DHBP）为原料经硝化、还原反应合成得到中间体3,3′-二硝基-4,4′-二羟基联苯（DNDHBP）和羟基改性PBO的单体DADHBP·2HCl，并对其反应条件进行了优化。结果表明：对于硝化反应，以甲苯、冰乙酸的混合液为反应溶剂，n(DHBP)∶n(HNO₃)=1∶2，反应温度5℃，反应时间2.5h，收率81.39％，高效液相色谱（HPLC）纯度(质量分数)92.43％；还原反应，n(DNDHBP)∶n(FeSO₄·7H₂O)=1∶9，乙醇为溶剂，七水合硫酸亚铁为助剂，n(DNDHBP)∶n(N₂H₄·H₂O)=1∶5.5，反应温度78℃，反应时间9h，热过滤，滤饼盐酸精制后得到DADHBP·2HCl，收率67.16%，HPLC纯度（质量分数）98.20%。中间体和产物结构经红外光谱、核磁氢谱和电喷雾质谱表征确认。     

来曲唑的合成工艺研究

以对甲苯腈、对氟苯腈为原料,在甲醇钠的催化下发生取代反应,制得中间体(Ⅰ)4,4'-腈基二苯基甲烷。在溴代试剂NBS的作用下,中间体(Ⅰ)发生取代反应,生成中间体(Ⅱ)4-(α-溴代-4-氰基)苯甲腈。最后使中间体(Ⅱ)与1,2,4-三氮唑进行缩合生成来曲唑。     

基于NBS反应高效合成二苄基叠氮化合物

以4,4'-二甲基联苯为原料,通过NBS反应制得4,4'-二溴甲基联苯(2),再通过与叠氮化钠的亲核取代反应,合成4,4'-联苯二苄叠氮(3),通过反应条件的优化确定了合成4,4'-联苯二苄叠氮(3)最优条件为n(2):n(NaN3)=1:2.2,温度70℃,反应时间12 h.在上述条件下,产率达94.6％.通过与4,4'-二氯甲基联苯的比较,验证苄基溴比苄基氯更易与叠氮化钠进行亲核取代反应.产物结构经1H NMR、13C NMR、IR和元素分析表征确证.     

2-氟-5-溴硝基苯的合成

采用冰醋酸作为溶剂,以邻氟硝基苯为原料,N-溴代丁二酰亚胺(NBS)为溴代试剂,合成了2-氟-5-溴硝基苯。所得目标产物通过GC-MS定性、GC定量检测。结果表明,最佳反应条件为:n(邻氟硝基苯)∶n(NBS)=1∶1.05,以冰醋酸作溶剂,反应温度10℃,反应时间2 h,在该条件下2-氟-5-溴硝基苯的收率为98.6%,原料转化率100%。该反应条件温和,易于控制,重复性好。     

1,4-二(溴甲基)-2-氟苯的合成工艺改进

以对二甲苯为原料,经硝化、还原、重氮化、溴代4步反应得到标题化合物。其中溴代反应中,1,4-二甲基-2-氟苯在偶氮二异丁腈(AIBN)引发下与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)发生自由基反应。总收率达到30%,其结构经1HNMR和GC/MS确证。     

Salen Mn(Ⅲ)/NBS催化次氯酸钠氧化4,4'-二羟基二环己烷合成4,4'-二环己酮

以Salen-Mn(Ⅲ)为催化剂、NBS为溴源构建了一种催化体系,以次氯酸钠为氧化剂成功地将4,4'-二羟基二环己烷氧化为4,4'-二环己酮。分别考察了催化剂Salen Mn(Ⅲ)、NBS以及次氯酸钠用量对反应的影响,发现当4,4'-二羟基二环己烷为0.5 mmol、Salen-Mn(Ⅲ)为0.04 mmol、NBS为0.26 mmol、次氯酸钠为18 mmol时,在25℃反应0.5 h,4,4'-二羟基二环己烷的转化率和4,4'-二环己酮的选择性分别高达96.1%和93.0%。     

3-溴-2-氟苯甲酸的合成

以2-氨基-6-氟苯腈为原料,经溴化、水解和重氮化脱氨基反应合成3-溴-2-氟苯甲酸,产物的含量为99.20%(HPLC),总摩尔产率约38%。产物结构通过MS和1 H NMR验证。其中溴化反应的最佳条件为n(2-氨基-6-氟苯腈)∶n(NBS)=1∶1.05,n(2-氨基-6-氟苯腈)∶n(DMF)=1∶6,反应温度为5℃;水解反应的最佳反应条件为n(2-氨基-5-溴-6氟苯腈)∶n(NaOH)=1∶1.5,水解时间为8h,温度控制在回流状态下。该法具有生产成本低、反应条件温和、易于工业化生产的优点。     

单氨基改性PBO的AB型新单体的合成

研究了以4-(甲氧羰基)-2-硝基苯甲酸(β-MNT)与4-氨基-6-硝基间苯二酚盐酸盐(ANR·HCl)为原料经酰氯化、N-酰化、环合、水解和催化加氢还原等一系列反应合成得到中间体4-((2,4-二羟基-5-硝基)氨甲酰基)-3-硝基苯甲酸甲酯(3-NMNC)、4-(5-硝基-6-羟基-2-苯并 唑基)-3-硝基苯甲酸甲酯(3-NMNB)、4-(5-硝基-6-羟基-2-苯并 唑基)-3-硝基苯甲酸(3-NNBA)及单氨基改性PBO的AB型新单体4-(5-氨基-6-羟基-2-苯并 唑基)-3-氨基苯甲酸(3-AABA),并对环合、水解和催化还原加氢的反应条件进行了优化.结果表明:对于环合反应,以二乙二醇二甲醚为溶剂,PPA为环合脱水剂其中P₂O₅含量84%,w(PPA):w(3-NMNC)=9.5:1,反应温度140℃,反应时间8h,3-NMNB收率73.16%,HPLC纯度99.10%;水解反应,以乙醇与水为溶剂,n(K₂CO₃):n(3-NMNB)= 1.8:1,加热水解2h,3-NNBA收率74.19%,HPLC纯度为98.59%;催化加氢还原反应,甲醇为溶剂,w(10%Pd/C):w(3-NNBA)=1:20,1 MPa氢压,80℃反应5h得3-AABA,HPLC纯度99.43%,收率65.08%.中间体和产物结构经FT-IR、¹³C-NMR和ESI-MS表征确认.     

4-甲酰基苯并呋咱的合成

以4-甲基苯并呋咱为起始原料,经N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴化、Sommelet反应制得4-甲酰基苯并呋咱。重点考察了溴化剂和引发剂对溴化反应以及原料配比、反应温度、反应时间等对Sommelet反应过程的影响。优化的工艺条件为:NBS为溴化剂、过氧化苯甲酰(BPO)为与光照引发剂,温度为62℃,时间为5 h,4-溴甲基苯并呋咱收率为86.8%;n(4-溴甲基苯并呋咱)∶n(乌洛托品)=1∶1.2,醋酸为催化剂及反应溶剂,成盐反应60℃反应2 h,酸解80℃反应4 h,产品收率达78.4%。     

苯甲醇液相氧化合成苯甲醛的连续流工艺

在液相条件下以苯甲醇为原料,次氯酸钠溶液为氧化剂,2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO）为氧化催化剂,在连续流微通道反应器中液相氧化合成苯甲醛。考察了苯甲醇与次氯酸钠溶液的物质的量配比、催化剂用量、反应温度、溶剂以及停留时间对苯甲醛合成的影响,并进行了工艺优化。结果表明：当次氯酸钠与苯甲醇的物质的量比为1.25∶1、苯甲醇与TEMPO的物质的量比为1∶0.01、苯甲醇与DMF的体积比为1∶10、 pH=8、反应温度为0℃、停留时间为10min时,苯甲醛的收率可达95.1%。     

2,2＇-偶氮二异丁基脒盐酸盐的合成

以偶氮二异丁腈（AIBN）为主要原料,经Pinner反应制备了2,2＇-偶氮二异丁亚胺甲醚盐酸盐,再进一步合成2,2＇-偶氮二异丁基脒盐酸盐。最佳合成工艺条件为n（AIBN）：n（甲醇）：n（氯化氢）=1：2.5：2.6,反应温度15～20℃,反应时间24h,得到2,2＇-偶氮二异丁亚胺甲醚盐酸盐,收率99.1%;以无水甲醇为溶剂,与氨气反应合成了2,2＇-偶氮二异丁脒盐酸盐,反应温度10～15℃,反应时间16h,收率85.1%,纯度≥99.5%。产物用红外光谱、核磁共振等进行了确证。     

两步法合成间硝基苯甲醛

间硝基甲苯与双氧水、氢溴酸在AIBN作用下,生成间硝基一溴苄和二溴苄,再经DMSO、二甲胺氧化水解生成间硝基苯甲醛。研究了溴化、氧化水解反应的影响因素,优化了反应条件。结果表明,溴化反应较佳的条件为:溴化温度60℃,溴化时间4 h,n(间硝基甲苯)∶n(氢溴酸)∶n(双氧水)=1∶2.5∶2.5,AIBN用量0.8 g;氧化水解反应较佳的条件为:氧化温度105℃,保温时间8 h,水解温度60℃,水解时间1 h。在该条件下,间硝基苯甲醛收率达58.6%,色谱纯度达99.1%。通过IR和1HNMR对产物结构进行了表征。     

氯化1-{2-[双(2-氨基乙基)氨基]乙基}吡啶离子液体的合成及在ATRP反应中的应用

采用N-烷基化方法将二乙烯三胺（DETA）接枝到氯化1-氯乙基吡啶离子液体[CePy]Cl上,合成了离子液体氯化1-{2-[双（2-氨基乙基）氨基]乙基}吡啶（[N₃Py]Cl）,通过FTIR、¹H NMR和MS等测试手段对合成离子液体的结构进行了表征。采用循环伏安法对离子液体配合物[N₃Py]Cl/CuBr和有机配合物PMDETA/CuBr的氧化还原电位（E_1/2）进行测试,结果表明：合成的离子液体[N₃Py]Cl和CuBr形成配合物的氧化还原电势为E_1/2=-0.541V,比常用的有机配合物PMDETA/CuBr（E_1/2=-0.142V）具有更低的氧化还原电势。将离子液体[N₃Py]Cl与CuBr配位形成催化体系,在离子液体[AMIM]Cl中催化甲基丙烯酸甲酯（MMA）的原子转移自由基聚合（ATRP）反应。结果表明,当配体、催化剂和溶剂的用量分别为n（CuBr）=0.19mmol、n（[N₃Py]Cl）=1.13mmol、n（[AMIM]Cl）=0.02mol,反应温度60℃,反应时间4h时,单体转化率高达75%,分子量分布较窄（M_w/M_n=1.24）,ATRP反应具有明显的可控性能。     

γ-叔丁基过氧丙基三甲氧基硅烷的制备及表征

以过氧化氢叔丁醇和3-氯丙基三甲氧基硅烷为原料,以三氯化铁为催化剂在甲苯溶剂中首次了合成γ-叔丁基过氧丙基三甲氧基硅烷。利用红外吸收光谱、¹H核磁共振谱以及质谱对产物表征,确定其结构。通过研究催化剂种类、反应物配比、反应时间以及反应温度等因素对合成反应的影响,探讨出实验最佳方案为:反应时间8h,反应温度40℃,n(过氧化氢叔丁醇):n(3-氯丙基三甲氧基硅烷)=1.2:1,催化剂用量为3-氯丙基三甲氧基硅烷质量的1.5%。在此条件下,产物产率最高为42%。     

Co-MOF-74的合成及其吸附正己烷/1-己烯性能

采用溶剂热方法合成了Co-MOF-74,采用X射线衍射（XRD）、氮气吸附、红外光谱（FTIR）、热重-差热分析（TG-DSC）和扫描电子显微镜（SEM）对其进行表征,研究其吸附正己烷/1-己烯性能。结果表明,优化的Co-MOF-74合成工艺条件为：原料配比n[Co（NO₃）₂·6H₂O]：n（DHTP）：n（THF）：n（H₂O）=2：1：165：750,晶化温度100℃,晶化时间24h,150℃活化2h。合成Co-MOF-74对1-己烯和正己烷的静态饱和吸附量分别为125.6mg/g和72.9mg/g,BET比表面积为1209m²/g,孔体积为0.41cm³/g,微孔平均孔径为0.66nm。L-F吸附模型能较好地解释Co-MOF-74材料对1-己烯的吸附等温线数据,Co-MOF-74吸附1-己烯的过程是热力学自发放热过程。     

2,5-二溴甲基对苯二甲腈的合成

以对二甲苯为原料,分别通过芳环上的溴代、亲核取代及α-位溴代3步反应,合成了2,5-二溴甲基对苯二甲腈。以碘作催化剂,对二甲苯与液溴在二氯甲烷中于12℃严格避光条件下搅拌反应18 h,得到2,5-二溴对二甲苯;2,5-二溴对二甲苯与氰化亚铜在DMF中加热回流48 h得到2,5-二甲基对苯二甲腈;2,5-二甲基对苯二甲腈与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在四氯化碳中被偶氮二异丁腈催化反应16 h得到2,5-二溴甲基对苯二甲腈,各步收率分别为96.3%、87.5%、31.4%。借助正交实验优化了各步的反应条件:溴代n(B r2)∶n(p-xylene)=2.2∶1,c(p-xylene)=3.2 mol/L,反应温度12℃,反应时间18 h;亲核取代n(CuCN)∶n(2,5-二溴对二甲苯)=2.5∶1,c(2,5-二溴对二甲苯)=0.2 mol/L,反应温度155℃,反应时间48 h;α-位溴代n(NBS)∶n(2,5-二氰基对二甲苯)=2.1∶1,c(2,5-二氰基对二甲苯)=0.1 mol/L,反应温度80℃,反应时间16 h。并对各步产品进行了质谱和核磁共振氢谱表征。     

十一烯酸/马来酸酐共聚物的制备与表征

以十一烯酸(UA)和马来酸酐(MAH)为原料,偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂,通过沉淀聚合的方法制备了十一烯酸/马来酸酐共聚物(UMA),研究了单体配比、引发剂用量及反应温度对共聚反应的影响,通过FT-IR、¹³C NMR、DSC分析和酸酐质量分数的测定对共聚物进行了表征。FT-IR和¹³C NMR结果表明：在实验条件下,十一烯酸(UA)与马来酸酐(MAH)发生了共聚反应。当反应温度为75 ℃、AIBN用量为0.75%时,随着MAH用量的增加,共聚物相对分子质量减小,得率和酸酐质量分数呈现先增大后略有减小的趋势,当UA与MAH的物质的量之比为40:60时共聚物的得率及酸酐质量分数均达到最大值,分别为61.78%和20.05%,与DSC曲线中玻璃化转变温度(T_g)的变化趋势基本一致,即当n(UA):n(MAH)为40:60,T_g达到最大值71.98 ℃。提高引发剂用量和反应温度有利于共聚反应的进行,但相对分子质量有所下降,因此可根据所需聚合物的性质来选择合适的反应条件。     

反式PBO的AA型单体2,5-二氨基对苯二酚盐酸盐的合成

针对反式构型的聚对苯撑苯并二噁唑（PBO）纤维杂环分子直线性更好、相比顺式PBO来说反式PBO的力学性能和光电性能更加优异等特点,提出了以四氯苯醌（TCQ）为原料经氨解和加氢还原等反应合成得到中间体2,5-二氨基-3,6-二氯苯醌（DADCQ）和反式PBO的AA型单体2,5-二氨基对苯二酚盐酸盐（DAQH?2HCl）,并对其反应条件进行了优化。结果表明：对于氨解反应,以乙腈和乙醇混合液为溶剂,反应温度74℃,n(TCQ)∶n(NH₃·H₂O)=1∶4,反应时间5h,DADCQ收率83.84%,HPLC纯度96.37%;加氢还原反应,5% Pd/C为催化剂,m(5% Pd/C)∶m(DADCQ)=1∶20,水为溶剂,反应温度50℃,氢压0.2～0.6MPa下反应6h后,经浓盐酸析出得到DAQH?2HCl,收率94.74%,HPLC纯度98.90%。中间体和产物结构经FTIR、¹H NMR和EI-MS表征确认。